[发明专利]沙美特罗脂质复合物及其制备方法

说明书

本发明公开了一种沙美特罗脂质复合物及其制备方法。所述复合物包括沙美特罗、脂类材料、缓冲液等。其中脂质复合物可包含一种或多种脂类。此外，还公开了复合物中高活性化合物沙美特罗与脂类的比率。本发明可提高沙美特罗脂质复合物的包封率，并且该复合物可结合药学上可接受的载体或任意药剂配方进行有关病症的预防或治疗，具有稳定性好、靶向性强和毒副作用低等特点。本发明涉及的制备方法简单，可操作性强，易实现工业化生产。

发明背景

沙美特罗是一种具有支气管扩张作用的β2受体激动剂，由沙丁胺醇演变而来。沙美特罗分子式中有能够与β2受体紧密结合的脂肪族侧链，也决定了沙美特罗具有强的亲脂性，容易进入细胞膜脂质层，而与之解离速度比较缓慢，可以使药物较长时间停留在用药部位发挥作用。

目前沙美特罗被广泛应用于哮喘(包括夜间哮喘和运动性哮喘)、喘息性支气管炎和肺气肿伴可逆性气道阻塞的预防和治疗，是目前治疗哮喘夜间发作和哮喘维持治疗的理想药物。

结和沙美特罗的结构特点，该药物一般采用呼吸道吸入给药的方式进行有关病症的预防和治疗，常见沙美特罗的药物剂型有气雾吸入剂和干粉吸入剂。

而对于沙美特罗剂型改进的相关研究，例如沙美特罗脂质体剂型的研究比较少，此外，目前国内的脂质体研究也存在稳定性不佳的技术壁垒。所以具有高效、稳定、缓释特点的沙美特罗脂质体制剂还未在国内临床治疗中应用。

发明概述

本发明描述的是一种新型的沙美特罗脂质复合物及其制备方法。本发明描述的是形成这种新型沙美特罗脂质复合物的方法。

本发明提供一种包括脂质或脂类复合物和被其包埋的沙美特罗的复合物，所述脂质包含一种或者多种脂类，其中沙美特罗与脂类的重量比率为1:50-1:1,或者优选1:30-1:3，或者更优选1:20-1:5。一种或者多种脂类可以包括DPPC，或者胆固醇，或者同时包含DPPC和胆固醇。例如，一种或多种脂类可以包括55-100mol％DPPC和0-45mol％胆固醇，又例如55-70mol％DPPC和30-45mol％胆固醇。

同时本发明还提供一种沙美特罗聚集体的制备方法，包括以下步骤：(a)将沙美特罗与脂类共同溶解在一种或多种包括无水乙醇、甲醇等在内的有机溶剂中，形成沙美特罗脂类溶液；(b)将沙美特罗脂类溶液注入到含水介质中混合；在作为选择的实施例中，含水介质为生理盐水；(c)在第一温度下形成复合物；(d)随后在比第一温度低的第二温度下形成复合物；和(e)利用对物质分子量大小有选择功能的膜或分子筛进行过滤，以除去未包封的沙美特罗药物，保留需要的脂质复合物。其中步骤(c)和(d)对提高沙美特罗的包封率是有效的。一般是通过加热的方式来实现步骤(c)，通过冷却的方式来实现步骤(d)。在作为选择的实施例中，循环从冷却步骤开始，转换到加热步骤，重复这样两个步骤。本发明所述方法包括使步骤(c)和(d)重复总共一个或者更多个循环。在步骤(a)至(d)完成以后，沙美特罗脂质复合物的制备方法进一步包括：(e)将混合物用具有分子量定点选择能力的膜来进行过滤，去除未包封的沙美特罗，保留需要的沙美特罗脂质复合物。

本发明进一步提供了按照本发明方法制备的沙美特罗脂质复合物的药剂配方。所述配方包括药学上可接受的载体或稀释剂或者适于对病人进行吸入、注射或其他方式的传输。

发明内容

本发明包括一种新型的沙美特罗脂质复合物，其中沙美特罗与脂类比率高。本发明中沙美特罗与脂类的重量比率是在1:50到1:1之间；或者优选地，沙美特罗与脂类的重量比率是在1:30到1:3之间；或者更优选地，沙美特罗与脂类的重量比率是在1:20到1:5之间。

沙美特罗脂质复合物的制备方法包括将沙美特罗与脂类共同溶于有机溶剂形成沙美特罗脂溶液，再与水介质混合以及使混合后形成的复合物在两种单独的温度下进行一个或者多个循环。