[发明专利]2-甲氧基-6-香叶基对苯醌衍生物和Scabellone A的制备方法

说明书

本发明公开了一种2‑甲氧基‑6‑香叶基对苯醌衍生物的制备方法，该方法通过如下步骤实现：步骤1、制备中间产物1，2，4‑三甲氧基‑3‑三甲基硅基‑苯；步骤2、制备中间产物1，2，4‑三甲氧基‑6‑香叶基‑苯；步骤3、制备目标物。本发明公开了一种Scabellone A的制备方法。本发明通过以1，2，4‑三甲氧基苯为原料，顺利实现了在常用有机溶剂条件下，通过硝酸铈铵氧化一步得到2‑甲氧基‑6‑香叶基对苯醌衍生物(偶联产物)，再通过使用不同吡啶类碱、用量及反应温度等其他条件合成了Scabellone A，使得Scabellone A的产率得到了提高，从而为该化合物的大量工业化生产奠定了良好的基础。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种2-甲氧基-6-香叶基对苯醌衍生物的制备方法；还具体涉及一种Scabellone A的制备方法。

背景技术

Aplidium属中的海鞘类生物被发现其能够提供多种具有重要生物活性的天然产物而闻名。其结构特征主要为醌类或对苯二酚，而Scabellones就属于其中的一类天然产物；Aplidiumscabellone这一物种是Michaelsen课题组与1924年发现的，在2011年由BrentR.Copp课题组从其将Scabellones这一类天然产物分离出来，这类天然产物表现出对人体的嗜中性粒细胞的呼吸爆发的良好抑制作用。并且Scabellone B具有良好的抗疟生物活性；

目前对ScabelloneA-C的合成已有一例报道，该报道见一下文献：

(Susanna T.S.Chan，A.Norrie Pearce，Ana H.Januario，Michael J.Page，Marcel Kaiser，Rene J.Mc Laughlin，Jacquie L.Harper，Victoria L.Webb，DavidBarker，and Brent R.Copp*Anti-inflammatory and Antimalarial Meroterpenoidsfrom the NewZealand Ascidian Aplidium Scabellone J.Org.Chem.2011，76(21)，pp9151–9156；Susanna T.S.Chan，Michael A.Pullar，Iman M.K halil，EmmanuelleAllouche，David Barker,Brent R.Copp*Bio-inspired dimerisation of prenylatedquinones directed towards the synthesis of the meroterpenoid naturalproducts,the scabellones TetrahedronLetters56，2015，Pages1486–1488)

该报道的合成策略：一、以2，4-二甲氧基苯甲醛为起始原料，通过Baeyer—Villiger氧化反应得到2，4-二甲氧基苯酚，随后与香叶基溴在氢化钠的条件下得到2-香叶基-4，6-二甲氧基苯酚，通过硝酸铈铵氧化成醌再由连二亚硫酸钠还原得到2-香叶基-6-甲氧基-1，4-对苯二酚。

二、得到单体2-香叶基-6-甲氧基-1，4-对苯二酚后，将其溶解吡啶中，在氧气的参与下室温反应30min，可以得到Scabellone A(11％)、Scabellone B(3％)，但没有合成Scabellone C。

虽然这篇报道是对Scabellone A、Scabellone B的首次全合成，但对于合成步骤有些繁琐且总产率不到2％，并且未能成功的合成化合物Scabellone C，所以依然存在不足。