[发明专利]一种药物组合及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域。涉及一种肺部靶向的药物组合物，尤其涉及一种肺部靶向的用于输送siRNA的阳离子脂质体。

背景技术

在我国肺癌、肺结核等肺部疾病发病率较高且呈快速递增发展趋势，肺部感染也是非常常见并且严重的并发症。为了治疗这些疾病，国家已经投入了大量的人力、物力和财力，并在药物治疗领域取得了一系列重要进展，但现有的治疗药物在体内分布大多不具有目标选择性，造成了用药量大、周期长并会产生严重的毒副反应与耐药性。因此，开发肺部靶向的给药系统是解决这些问题的关键。

脂质体(Liposome)又称为囊泡(Vesicle)，是类脂分子在水相中的自组装体。它含有一个或多个类脂双层膜(Bilayer)，在每个双层膜结构中，类脂分子中的疏水部分通过疏水相互作用结合在一起，亲水部分指向环境中的水相。脂质体最初是由英国学者Bangham将磷脂分散在水中进行电镜观察时发现的。由于脂质体具有与细胞膜相似的结构，因此早期的脂质体多用于细胞膜的结构与功能的研究。Gregoriadsi等于1971年首次将脂质体用于生物活性物质的转运。

用于制备脂质体的类脂分子包括天然类脂及合成类脂。天然类脂中应用较多的是天然磷脂，如卵磷脂，脑磷脂等；合成类脂主要是用于基因转移的类脂分子，如DOTMA，DOPE，DMRIE等。由天然卵磷脂和合成类脂的分子结构可以看出，类脂分子中除了DC-Chol以外，分子结构有一个共同的特点，即都是由两条疏水尾链和一个亲水性的头部组成的，大部分类脂是通过甘油骨架的链接部分通过酯键、酰胺键、醚键等将亲水部分和疏水部分链接起来。

RNA干扰(RNA interference，RNAi)是一种由双链RNA小分子片段(small interfering RNAs，siRNA)引起与其同源mRNA的特异性基因沉默现象。因RNAi具有特异、高效和持久等特点，其研究和应用现已成为分子生物学研究中的热点，同时该技术也为相关临床疾病的基因干预治疗开辟了一条新途径。

siRNA是一个相对较大的分子，带有强的负电荷，亲水性高，不能够直接穿过细胞膜进入细胞。所以，为了用于治疗肺部疾病，产业中迫切需要一种高效、低毒、高肺部靶向的siRNA传递系统。

发明内容

本发明的一方面在于提供一种药物组合物，其包括活性物质、阳离子磷脂、聚乙二醇修饰的磷脂以及肺部靶向物质。在一些实施方式中，本申请的药物组合物进一步包括胆固醇。

活性物质

本领域技术人员可以根据实际需要选择适合的活性物质。

在一些实施方式中，所述活性物质用于缓解、治疗或预防肺部疾病或病症。缓解、治疗或预防肺部疾病或病症的活性物质可以是在各国家或地区的药品管理部门已经批准的用于治疗或预防肺部疾病或病症的药品，例如中国食品药品监督管理局、美国食品药品监督管理局、日本药品与医疗器械管理局或者欧洲药品管理局批准的那些。

本发明使用的术语“肺部疾病或病症”包括已知的或者将来知晓的与肺部相关或者发生在肺部的疾病或病症。在一些实施方式中，所述肺部疾病或病症是肺部感染、结核病或肺癌。

在一些实施方式中，所述活性物质是生物分子、化学分子或其组合物。在一些实施方式中，所述活性物质是单链或双链核酸。在一些实施方式中，所述核酸的长度在5-200bp、5-150bp、5-120bp、5-100bp、5-80bp、5-60bp、5-50bp、5-40bp、10-40bp、15-40bp、15-30bp、或20-30bp。在一些实施方式中，所述活性物质是siRNA。在一些实施方式中，所述活性物质是需要肺部靶向的siRNA，例如，治疗或预防肺部疾病的siRNA。

在一些实施方式中，本申请的siRNA是用于缓解、治疗或预防肺部疾病的siRNA，其特异性靶向与肺部疾病相关的mRNA，通过特异性降解mRNA从而缓解、治疗或预防肺部疾病。通过本领域的技术手段，本领域技术人员可以发现与缓解、治疗或预防肺部疾病相关的mRNA，并且设计与之相对应的siRNA。

在一些实施方式中，所述活性物质是抑制肺泡II型上皮细胞分泌肺表面活性物质相关蛋白A(pulmonary surfactantassociated protein，SPA)的siRNA。在一些实施方式中，所述活性物质是具有如SEQ ID NO：1和2所示的siRNA、具有如SEQ ID NO：3和4所示的siRNA或具有如SEQ ID NO：5和6所示的siRNA。