[发明专利]芬那露药物中间体4-氯苯甲醛的合成方法

说明书

本发明公开了芬那露药物中间体4‑氯苯甲醛的合成方法，主要包括如下步骤：在反应容器中加入2‑甲基‑3‑溴‑5‑氯苯酚、4‑甲基‑2‑戊酮溶液，控制搅拌速度,升高溶液温度，分批次加入五氯化钼粉末，加完后继续反应,减压蒸馏，所得馏分在吉草酸丁酯溶液中洗涤多次，乙二腈溶液中洗涤多次，2‑甲基丁酸溶液中重结晶，得晶体4‑氯苯甲醛。

技术领域

本发明涉及一种医药制备方法，属于有机合成领域，尤其涉及芬那露药物中间体4-氯苯甲醛的合成方法。

背景技术

4-氯苯甲醛主要用于制造镇静药芬那露、氨苯酪酸等医药原料及中间体，在农药上用以制造氯肉桂醛，除草杀敌散等。芬那露可以用作弱安定药。具有镇静、安定和中枢性肌肉松驰作用。也可用于精神紧张恐惧、慢性疲劳、焦虑、激动，以及某些疾病引起的烦躁不眠等。因有肌肉松驰作用，配合镇痛药可用于背酸、颈硬、骨痛、脊椎及四肢酸痛和风湿关节痛等。现有合成方法往往使用由对氯甲苯氯化水解而得：将对氯甲苯和三氯化磷加入反应锅，在光照下升温至155℃，通入氯气。控制温度在160-170℃，通氯至计算量，得氯化液。搅拌下将其加入浓硫酸中，常温搅拌5h。静置分层，取下层液放入冰水中结晶，经过后续步骤，最终的成品。但是这种合成方法过于繁琐，反应过程中所需氯气有毒，操作过程危险系数较高，而且反应温度较高，大多在150℃以上，所需能耗较高，因此需要改进并提出一种新的合成方法。

发明内容

基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了芬那露药物中间体4-氯苯甲醛的合成方法，包括如下步骤：

A、在反应容器中加入2-甲基-3-溴-5-氯苯酚、4-甲基-2-戊酮溶液，控制搅拌速度170-210rpm,升高溶液温度至40-49℃，分批次加入五氯化钼粉末，加完后继续反应40-50min,减压蒸馏，所得馏分在吉草酸丁酯溶液中洗涤多次，乙二腈溶液中洗涤多次，2-甲基丁酸溶液中重结晶，得晶体4-氯苯甲醛。

优选的，4-甲基-2-戊酮溶液质量分数为80-87％。

优选的，减压蒸馏所处压力为1.32-1.36kPa。

优选的，吉草酸丁酯溶液质量分数为80-86％。

优选的，乙二腈溶液质量分数为85-91％。

优选的，2-甲基丁酸溶液质量分数为90-96％。

整个反应过程可用如下反应式表示：

相比于背景技术公开的合成方法，本发明提供的芬那露药物中间体4-氯苯甲醛的合成方法,反应中间环节减少了很多，反应过程中不需氯气，降低了操作过程的危险系数，而且反应温度较低，大多在100℃以下，所需能耗较小，反应时间也缩短不少，反应收率也提高了，同时本发明提供了一种新的合成路线，为进一步提升反应收率打下了良好的基础。

附图说明

图1为成品4-氯苯甲醛红外分析谱图。

具体实施方式

实施例1：

芬那露药物中间体4-氯苯甲醛的合成方法，包括如下步骤：

在反应容器中加入2.5mol的2-甲基-3-溴-5-氯苯酚、3mol质量分数为80％的4-甲基-2-戊酮溶液，控制搅拌速度170rpm,升高溶液温度至40℃，分3次加入3.2mol的五氯化钼粉末，加完后继续反应40min,1.32kPa减压蒸馏，收集82℃的馏分，在质量分数为80％的吉草酸丁酯溶液中洗涤3次，在质量分数为85％的乙二腈溶液中洗涤5次，质量分数为90％的2-甲基丁酸溶液中重结晶，得晶体4-氯苯甲醛311.5g，收率89％。

实施例2：

芬那露药物中间体4-氯苯甲醛的合成方法，包括如下步骤：