[发明专利]用于抗孕酮的非毒性递送的组合物和方法

说明书

本申请为分案申请，原申请的申请日为2010年12月23日，申请号为201080066943.4(PCT/US2010/062068)，发明名称为“用于抗孕酮的非毒性递送的组合物和方法”。

本申请根据35 USC 119(e)要求于2010年3月22号提交的美国临时申请申请第61/316,263号的权益，所述申请的全部内容通过引用结合于本文中。

发明领域

在不同的实施方案中，本发明涉及用于治疗各种激素依赖的病况的组合物和方法，所述组合物和方法避免了肝毒性。在数个实施方案中，本发明涉及具有减少的肝毒性的19-去甲类固醇孕酮受体调节剂。在另一个实施方案中，本发明涉及尤其避免抗孕酮(antiprogestin)的首过代谢的将抗孕酮给予有需要的患者的方法。

发明背景

已良好证明类固醇激素孕酮对生殖系统的作用。例如，孕酮对于建立和保持妊娠极其重要并对生殖系统的各种组织发挥作用。孕酮对生殖系统之外的组织的作用已报道但较少良好表征。

抗孕酮——抑制孕酮作用的化合物，在生育以及多种病况和疾病(例如乳腺癌和子宫内膜异位(endometriosis))的药物调节的用途中具有相当潜力。第一种报道的抗孕酮米非司酮(RU 486)，为对孕酮受体和糖皮质激素受体两者具有强亲和力并具有抗孕酮和抗糖皮质激素活性的许多19-去甲睾酮(nortestsosterone)衍生物之一。还已合成了基于19-去甲睾酮骨架的多种抗孕酮。

有几个缺点与已知的抗孕酮的使用相关，使其对于长期给药较不理想。若可改良与抗孕酮治疗相关的这些和其它限制，则会在激素依赖的病症的治疗中产生重要进展。

发明简述

在一个实施方案中，本发明提供了具有强烈的抗孕酮活性、极小的抗糖皮质激素活性和减少的肝毒性的新类固醇。更特别地，本发明提供了具有以下通式的化合物及其药学上可接受的盐：

其中：R¹可在对位、邻位或间位并为包括但不限于以下的官能团：烷基；烯基；环烷基；环烯基；芳基；H；CH₃SO；CH₃SO₂；酰基(例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基等)；烷氧基(例如-OCH₃、-O(CH₂)₂CH₃、-O-CH₂-CH=CH₂)；硫代烷氧基；硫代烷基(例如-SCH₃)酰氧基(例如乙酰氧基、丙酰氧基)；Si(CH₃)₃；；；；其中X和Y为酰基的；或优选包含至少一个氮原子的杂环(例如氮杂环丙烷基(或)、氮杂环丙烯基(azirinyl)(或)、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、乙氧基吡咯烷基、甲氧基吡咯烷基、吡咯()、哌啶基、乙氧基哌啶基、吡啶基()、吗啉基、乙氧基吗啉基、嗪基、哌嗪基()、取代的哌嗪基(、)、二嗪基和唑例如吡唑())。R²为包括但不限于以下的官能团：氢、卤素、烷基、酰基、羟基、烷氧基(akoxy)(例如甲氧基、乙氧基、乙烯氧基、乙炔氧基、环丙氧基等)、酰氧基(例如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、庚酰氧基、甘氨酸基等)、烷基碳酸酯基、环戊烷丙氧基(cypionyloxy)、S-烷基、S-CN、S-酰基和-OC(O)R⁶，其中R⁶为包括烷基、烷氧基烷基(例如-CH₂OCH₃)或烷氧基(-OCH₃)在内的官能团。R³为包括但不限于以下的官能团：烷基(例如甲基、甲氧基甲基)、羟基、烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基等)和酰氧基，条件是R³不为乙酰氧基或丙炔基。R⁴为包括但不限于氢和烷基的官能团。最后，X为包括但不限于以下的官能团：=O、其中R5为氢或烷基的=N-OR5、OH、CH₂、OAlk₁和OCOAlk₂，其中Alk₁和Alk₂为C1-C8烷基或C7-C15芳烷基(aralalkyl)，条件是若R¹在对位并且为-OCH₃、-SCH₃、-NC₄H₈、-NC₅H₁₀、-NC₄H₈O、-CHO、-CH(OH)CH₃、-COCH₃、-O(CH₂)₂NC₄H₈或-O(CH₂)₂NC₅H₁₀，则X不为=O或=N-OR5，其中R5为氢或烷基。