[发明专利]一种青藤碱衍生物及其制备方法、用途和药物组合物

说明书

本发明公开了一种如式(Ⅰ)青藤碱衍生化合物sino‑wcj‑43的结构和制备方法，及其在炎症性疾病和再生障碍性贫血中的应用。本发明的衍生物涉及以盐酸青藤碱为原料，合成新型结构衍生物sino‑wcj‑43。本发明公开了sino‑wcj‑43或其药学上可接受的盐的制备方法简单，并且具有明显的抗炎及治疗再生障碍性贫血的作用，可以单体或药用组合物形式在炎症性疾病和再生障碍性贫血的临床治疗中应用。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体涉及一种青藤碱衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，及含有该衍生物或其医学上可接受的盐的药用组合物及其在炎症性疾病及再生障碍性贫血中的应用。

背景技术

再生障碍性贫血(简称再障，aplastic anemia，AA)是一种化学、物理、生物因素或不明原因所致的获得性骨髓造血功能衰竭性疾病，表现为骨髓造血功能低下，全血细胞减少和贫血、出血、感染综合征。其发病原因或机制十分复杂，目前认为与造血干细胞内在缺陷、造血微环境异常及机体免疫功能紊乱有关。虽然未能明确具体的发病机制，但是对于免疫介导在发病过程中的关键作用，已经取得了比较广泛的共识。目前免疫抑制剂是主要的治疗手段，常用的免疫抑制剂包括抗胸腺球蛋白/抗淋巴细胞球蛋白、环孢霉素和甲基泼尼松龙等。这些药物价格昂贵、副作用大、复发率高，其治疗效果往往不尽人意。因此寻找更为有效治疗的其他途径和药物显得尤为重要和紧迫。

青藤碱(sinomenine)是防已科植物青藤的主要活性成分，具有抗炎、镇痛、降压、抗心律失常等药理活性，临床已有成品用于治疗风湿性关节炎及心律失常等疾病。但青藤碱生物半衰期短，临床上用药剂量偏大，有过敏性副作用。为获得高效低毒的青藤碱衍生物，本领域科研人员也尝试对青藤碱A、B、C和D四个环上各活性位点进行结构修饰。在已合成的众多青藤碱衍生物中，式(Ⅰ)所示新型青藤碱衍生物sino-wcj-43的抗炎活性优于青藤碱，且毒性相对较小，进一步系统药理实验结果显示，sino-wcj-43具有显著的抗炎和治疗再生障碍性贫血的作用，是一个具有深入研究价值的活性化合物。有关该化合物的结构及其药理活性研究迄今未见报道。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明技术方案的第一方面目的在于提供一种具有新的化学结构特征(Ⅰ)的青藤碱衍生物sino-wcj-43及其药效学上可接受的盐，

本发明第技术方案的第二方面提供了所述式(Ⅰ)化合物的制备方法：

以盐酸青藤碱sino为原料，与多聚甲醛加热回流反应生成式1所示1-羟基亚甲基青藤碱，1-羟基亚甲基青藤碱再与桂皮酸，EDC，DMAP在室温下发生酯化反应，得到式(Ⅰ)青藤碱衍生物。

本发明技术方案的第三方面是提供了式(Ⅰ)的青藤碱衍生物sino-wcj-43及其药效学上可接受的盐在炎症性疾病和再生障碍性贫血药物中的应用。所述炎症性疾病包括风湿性关节炎、支气管炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肾炎。所述再生障碍性贫血包括急性、慢性再生障碍性贫血。本发明的另一目的在于提供一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的sino-wcj-43及其药效学上可接受的盐及药用载体。

用于实现本发明上述目的，获得更好的药效学特征，例如更强的抗炎活性、更快的起效时间以及更长的维持时间，本发明以青藤碱为母核，合成了新的衍生物sino-wcj-43，分子式为C₃₈H₃₇NO₇，其命名为1-cinnamicacyloxymethyl-4-cinnamicacyloxy-7,8-didehydro-3,7-dimethoxy-17-methyl-morphinan-6-one。其特征在于合成步骤如下：