[发明专利]一种2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯的制备方法

说明书

本发明公开了一种2，4‑二氯‑5‑氟苯甲酰氯的制备方法，属于有机合成领域。本发明采用2，4‑二氯氟苯为原料，经过傅克反应、水解后生成中间体2，4‑二氯‑5‑氟苯甲酰氯，并且将反应产生的副产物即二聚物(III)经过水解、氧化和酰化转化为最终产物化合物(II)，总收率达到88％以上。本发明使得原料转化率80％以上，改变了目前原料来源困难，利用率低的缺点，节约资源，降低了生产成本，并且操作简单，易于放大生产。

技术领域：

本发明属于有机合成领域，涉及制备氟喹诺酮类中间体2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯的方法。

背景技术：

喹诺酮类是人工合成的含4-喹诺酮母核为基本结构的抗菌药物，从20世纪70年代后期诺氟沙星问世以来，第三代喹诺酮类-氟喹诺酮类药物的研究和开发引起了抗菌药物的革命，出现了很多有临床价值的新药，如氧氟沙星、环丙沙星、罗美沙星、氟罗沙星等，成为临床主要的抗感染药物之一，仅次于头孢菌类和青霉素类药物。氟喹诺酮类药物的结构特点是在6-位有氟原子，在7-位有取代氨基，文献报道的合成路线很多，但这些原料来源困难，且价格高。

大部分是从氟氯苯乙酮(2,4-二氯-5-氟苯乙酮)为起始原料，与碳酸二乙酯缩合，再与原甲酸三乙酯进行乙氧亚甲基化，不同胺胺化，最后经环合和不同的哌嗪取代完成。该路线主要缺点是路线中两步使用了活性高的钠氢，存在安全隐患。

目前用2,4-二氯氟苯作为原料，制备2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯中间体，与不同的胺基丙烯酸甲酯缩合，经环合、取代得到氟喹诺酮类，此合成路线较短，安全性高，操作简单。

随着沙星类药物需求量不断夸大，其合成中的中间体2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯的需求量也日益增加，关于它的合成方法也很多，安永彬等人以2,4-二氯氟苯等为原料，以三氯化铝为催化剂，NaClO溶液为氧化剂，在70-80℃反应，总收率为78.4％，该方法使用次氯酸钠等高污染、高风险的原料，且次氯酸钠需大大过量，污染大、成本高(中国抗生素杂质29(2004):529-530)。

温新民等人提出了使用2,4-二氯氟苯与乙酰氯在三氯化铝的存在下反应制备2,4-二氯-5-氟苯乙酮，然后在硝酸作用氧化成酸，经过酰化的2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯，该制备方法氧化反应需要过来的硝酸，造成成本的浪费，且酰化反应需要绝对无水，不适合放大生产(济宁医学院学报23(2000)：21-22)。

Selsaku.K等人使用2,4-二氯氟苯在AlCl₃催化下与四氯化碳反应引入三氯甲基，经酸性水解得到2,4-二氯-5-氟苯甲酸，再与二氯亚砜酰化得到2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯。该制备方法第一步有约20％-30％的副产物(FCl₂C₆H₂)₂CCl₂,使得原料的利用低，造成成本高，难以实现工业化生产(US5241111)。

为了降低2,4-二氯氟苯与四氯化碳反应时产生二聚物的比例，吴政杰等人发明了固体酸催化剂S₂O8₂-/Sm₂O₃-ZrO₂-Al₂O₃以及李乙刚等人发明了复合固体超强酸催化剂，在这些催化剂的作用下，生成2,4-二氯-5-氟-(三氯甲基)苯，再经FeCl₃催化水解即得。该方法虽然降低了二聚物的比例，但无法避免二聚物的生成；并且合成催化剂步骤繁琐，成本高，且活化温度高达到600℃，存在安全隐患，不适合放大生产(CN104725221，CN104649890)。

发明内容：