[发明专利]一种安全性高的左旋奥硝唑注射液及其制备方法

说明书

本发明提供一种安全性高的左旋奥硝唑注射液，包括左旋奥硝唑，等渗调节剂组分，其特征在于，所述左旋奥硝唑注射液中，含有乙酰胺，其中，乙酰胺含量不高于10mg/l。所述的左旋奥硝唑注射液安全性高，毒性低，可以更好的发挥左旋奥硝唑的临床疗效。

技术领域

本发明涉及一中药物制剂及其制备方法，具体涉及一种含有左旋奥硝唑的注射液及其制 备方法。

背景技术

奥硝唑(Ornidazole)，化学名为1-(3-氯-2-羟丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑，分子式为 C7H10ClN3O3，适应症为由脆弱拟杆菌、梭状芽胞杆菌、真杆菌、消化球菌和消化链球菌、幽门螺杆菌、黑色素拟杆菌、梭杆菌、牙龈类杆菌等敏感厌氧菌所引起的多种感染性疾病。奥硝唑最早由美国Hoffer.M等研制成功，随后由Roche公司于1977-1983年先后在德国、法国、意大利、瑞士等国以“Tiberal”上市。我国从2002年开始，相继批准了奥硝唑原料及 各种制剂的生产。目前国内已有包括片剂、分散片、胶囊、注射液、氯化钠注射液等剂型， 其中注射剂占主导地位。

CN1686116A公开了一种左旋奥硝唑的静脉给药制剂，提高了左旋奥硝唑的溶解度。

CN1739505A公开了一种左旋奥硝唑注射制剂，具有质量稳定、可控，安全有效等特点。

左旋奥硝唑是奥硝唑的左旋体化合物，其中枢神经毒性明显低于外消旋奥硝唑，因此目 前市面上主要为左旋奥硝唑的制剂。左旋奥硝唑制剂，尤其是左旋奥硝唑氯化钠注射液在生 产及贮存时，会产生多种有关物质。有关物质的产生，不仅会降低主要的含量，还会产生毒 性或加重不良反应。

前人研究发现，左旋奥硝唑氯化钠注射液的不良反应发生率约为1.5％，包括消化系统 不良反应如胃部不适、神经系统不良反应如头昏、免疫系统不良反应如粒细胞减少等症状。 虽然比奥硝唑氯化钠注射液的不良反应发生率已经有显著的降低，但是大范围人群中使用 时，左旋奥硝唑氯化钠注射液1.5％的不良反应率仍会带来大量的不良反应患者。

因此，控制左旋奥硝唑的有关物质，降低其毒性，提高其安全性，更好的发挥其临床疗 效，成为一个很有实际意义的研究方向。

发明内容

为此，申请人对左旋奥硝唑及外消旋奥硝唑进行了大量研究，并意外的发现，在生产和 贮存过程中，多种奥硝唑制剂中会产生乙酰胺这种前人未曾发现的有关物质，而这种杂质不 仅会降低奥硝唑制剂的药效，也会在一定程度上提高奥硝唑制剂在体内的毒性。所述的乙酰 胺杂质包括乙酰胺及所有含有乙酰胺结构的分子。

因此，需要控制奥硝唑制剂中有关物质的量来提高其使用安全性。

基于以上目的，本发明提供一种奥硝唑制剂，含有奥硝唑、制剂常用辅料、乙酰胺，其 中，乙酰胺含量不高于10mg/l。优选的，奥硝唑含量与乙酰胺含量之比不低于300:1。

进一步地，本发明提供一种安全性高的左旋奥硝唑注射液，包括左旋奥硝唑，等渗调节 剂组分，其特征在于，所述左旋奥硝唑注射液中，含有乙酰胺，其中，乙酰胺含量不高于 10mg/l，优选不高于6mg/l，更优选不高于3mg/l。左旋奥硝唑与乙酰胺的含量之比不低于 300:1，优选的含量之比不低于500:1，更优选的含量之比不低于1000:1。

所述左旋奥硝唑注射液中，左旋奥硝唑含量(w/v)不低于0.3％，优选含量不低于0.4％， 更优选含量为0.5％。

所述左旋奥硝唑注射液中，等渗调节剂组分含量(w/v)不低于0.1％，优选含量不低于 0.5％，更优选的含量为0.83％。

所述等渗调节剂选自氯化钠、葡萄糖、果糖、磷酸盐、枸橼酸盐、甘露醇、聚乙二醇、丙二醇的一种或几种的组合。