[发明专利]奥格列汀中间体的制备方法

说明书

本发明涉及一种奥格列汀中间体的制备方法，奥格列汀中间体为[1‑(2,5‑二氟苯基)‑1‑氧代戊‑4‑炔‑2‑基]氨基甲酸叔丁酯，该方法以1,4‑二氟苯为起始原料制备得到式(III)化合物；然后与二苯甲酰亚胺反应，得到式(IV)化合物；再与炔丙基化合物发生取代反应，得到式(V)化合物；再进行酸解和Boc保护，得到式(II)化合物，即奥格列汀中间体。本发明提供的制备方法，革除了现有技术中合成步骤长、使用相当昂贵的起始原料如2,5‑二氟苯甲醛或2‑溴‑1,4‑二氟苯、制备Weinreb酰胺和使用羰基二咪唑(CDI)等技术缺陷；且具有操作简单、收率高、原料价格低且来源广等优点，适合应用于工业化生产。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种奥格列汀的中间体的制备方法。

背景技术

本发明涉及制备用于合成二肽基肽酶-IV抑制剂(DP-IV)的重要中间体的便利方法。具体地，具有以下结构的名为奥格列汀或(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(甲磺酰基)-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]四氢-2H-吡喃-3-胺的化合物，式(I)：

奥格列汀为默克公司研发，2015年9月30日在日本批准的治疗II型糖尿病的药物，是一类长效的DPP-IV抑制剂，每周仅需服用一次(25mg)，可产生持续的DPP-IV抑制作用，具有全新的降血糖机制，同时具有不增加体重、不会引起低血糖反应、不会引起水肿等优越性。专利文件WO2010/056708公开了作为DP-IV的强效抑制剂且因此可用于治疗II型糖尿病的一类氨基四氢吡喃化合物，第一次具体公开了该化合物。

式(II)化合物[1-(2,5-二氟苯基)-1-氧代戊-4-炔-2-基]氨基甲酸叔丁酯为合成奥格列汀的重要中间体之一，式(II)化合物的制备方法在US2009/0187028和OrganicProcess Research&Development,2015,19(11)：1760-1768中均有报道。

上述公开的制备式(II)化合物的技术中，存在合成步骤长、使用昂贵的起始原料例如2,5-二氟苯甲醛或2-溴-1,4-二氟苯、制备Weinreb酰胺和使用羰基二咪唑(CDI)等缺陷，且操作复杂、收率低。

专利文件CN 105392772公开了一种以1,4-二氟苯为起始原料，制备式(II)化合物的方法，该法反应条件简单、原材料成本较低，但反应中用到易燃易爆化学品氢化钠，存在反应难控制，收率低等缺点。

针对上述技术问题，发明一种安全、可靠的方法制备式(II)化合物，具有十分重要的意义。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术的不足，解决现有技术制备奥格列汀中间体(式(II)化合物)的技术缺陷，提供一种成本低、操作安全、收率较高的新型制备方法。

本发明提供了一种奥格列汀中间体的制备方法，奥格列汀中间体为[1-(2,5-二氟苯基)-1-氧代戊-4-炔-2-基]氨基甲酸叔丁酯，该方法以1,4-二氟苯为起始原料，合成路线如下：

；制备方法包括如下步骤：S1：以1,4-二氟苯为起始原料制备得到式(III)化合物；S2：将式(III)化合物与二苯甲酰亚胺反应，得到式(IV)化合物；S3：将式(IV)化合物与炔丙基化合物发生取代反应，得到式(V)化合物；S4：将式(V)化合物进行酸解和Boc保护，得到式(II)化合物，即[1-(2,5-二氟苯基)-1-氧代戊-4-炔-2-基]氨基甲酸叔丁酯。需要说明的是，式(III)化合物中X为卤素原子Cl或者Br，其制备方法可以按已公开报道的技术，经付-克酰化反应制备得到。