[发明专利]一种具有药物活性的杂芳基化合物

说明书

本发明提供了一类具有Btk选择性抑制活性的新化合物，具有更好的代谢稳定性等。

技术领域

本发明涉及具有药物活性的杂芳基化合物技术领域。

背景技术

Bruton型酪氨酸激酶(以下，简称为Btk)属于作为非受体型酪氨酸激酶的Tec家族激酶,选择性出现在B细胞系和骨髓细胞系的细胞中。Btk担负着B细胞的信号传递的重要作用,是有助于B细胞的生存、分化、增殖和活化等的因子。经由B细胞抗原受体(B cellantigen receptor；BCR)的B细胞的信号在广泛范围内诱发生物学反应，在其信号传递异常的情况下，引发B细胞的异常活化和/或病原性的自身抗体的形成等。认为Btk担负着向经由该BCR的B细胞的信号传递通路的一部分的作用。因此，己知，由于人Btk基因的缺失，会诱发B细胞的异常分化，使得免疫球蛋白的产生显著降低，由此产生X连锁性无γ-球蛋白血症(XLA)的发病(参照非专利文献1)。作为该疾病的症状，可举出末梢血中的B细胞显著减少、和/或对细菌感染的感受性增加等。另外，还己知Btk涉及肥大细胞的活化和/或血小板的生理功能。因此，具有Btk抑制活性的化合物对与B细胞和/或肥大细胞相关的疾病，例如，变应性疾病、自身免疫疾病、炎性疾病、血栓栓塞性疾病、癌症等的治疗是有用的(参照非专利文献2)。

但是，作为本发明化合物的现有技术，己知有以下的化合物。

作为具有Btk抑制剂性的化合物，己知有通式(A)

(式中，LaA表示CH2、0、NH或S,ArA表示取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基，YA表示选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基的任意取代基，ZA表示CO、OCO、NHCO、CS,R7-A和R8-A独立地表示H、未取代的Cl-C4烷基、取代的Cl-C4烷基、未取代的Cl-C4杂烷基、取代的Cl-C4杂烷基、未取代的C3-C6环烷基、取代的C3-C6环烷基、未取代的C2-C6杂环烷基、和取代的C2-C6杂环烷基，或者R7-A和R8-A一起形成键，R6-A表示H、取代或未取代的Cl-C4烷基、取代或未取代的Cl-C4杂烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C8烷基氨基烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的芳基(其中，各基团的定义是摘选的)。)表示的化合物(参照专利文献1、2和3)。

另外，己知有通式(B)

(其中L表示-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-C(O)、-CH2O、-O-CH2-、-CH2-、或-CH(OH)-；R1表示卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、或C1-4卤代烷氧基；环1表示可被各自独立地选自卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、C1-4卤代烷基、或C1-4卤代烷氧基的1-5个取代基取代的4-7元的环状基团，其中，环1上的取代基为2个以上时，该取代基可与它们所结合的构成环1的原子一起形成4-7元的环状基团；环2表示被1-3个-K-R2取代的4-7元的饱和杂环；K表示-C(O)-，其中，左侧的键与环2结合；R2表示可被各自独立地选自NR3R4、卤素原子、CONR5R6、COR7和OR8的1-5个取代基取代的C2-4烯基、或C2-4炔基；R3和R4各自独立地表示氢原子、或可被OR9或CONR10R11取代的C1-4烷基；R3和R4可与所结合的氮原子一起形成可被氧代基或羟基取代的4-7元的含氮饱和杂环；R5和R6各自独立地表示氢原子、C1-4烷基、或苯基；R7表示氢原子、或C1-4烷基；R8表示氢原子、C1-4烷基、苯基、或苯并三唑基；R9表示氢原子、C1-4烷基；R10和R11各自独立地表示氢原子、C1-4烷基；n表示0-4的整数，m表示0-2的整数，n为2个以上时，R1可以相同或不同)

现有技术文献

专利文献

专利文献1：特表2010-504324号公报

专利文献2：国际公开第2008/121742号小册子