[发明专利]一类孪药型HMG-CoA还原酶抑制剂及其合成方法

说明书

本发明属于药物化学技术领域，具体为一种孪药型HMG‑CoA还原酶抑制剂及其合成方法。该类新型的孪药HMG‑CoA酶抑制剂制备方法反应步骤简单、无污染、适于工业化规模应用；HMG‑CoA酶抑制剂活性显著优于阳性对照药。

技术领域

本发明属于药物化学及药物合成技术领域，具体涉及一类孪药型HMG-CoA还原酶抑制剂及其合成方法。

背景技术

血浆中总胆固醇、低密度脂蛋白、甘油三酯中其中一种或多种水平升高，即为高脂血症。血脂水平过高，可直接引起一些严重危害人体健康的疾病，如动脉粥样硬化、冠心病、胰腺炎等。临床上用于治疗高血脂症的药物主要分为两大类，以降低血清总胆固醇和LDL胆固醇为主的有他汀类和树脂类，以降低血清三酰甘油为主的药物有贝特类和烟酸类。

贝特类降脂药，又称苯氧芳酸类降脂药，可通过增强脂蛋白脂酶的活性加速脂蛋白的分解，同时也能减少肝脏中脂蛋白的合成，从而降低血脂。这类药物的突出作用是显著降低甘油三酯。烟酸类药物属B族维生素，当用量超过其作为维生素作用的剂量时，可有明显的降脂作用。

临床上使用最广泛的调脂药物是他汀类，它是HMG-CoA还原酶抑制剂，通过可逆性的竞争辅酶使HMG-CoA不能转化为甲羟戊酸，从而抑制内源性胆固醇合成、降低低密度脂蛋白、升高高密度脂蛋白。

氟伐他汀单独或联合治疗混合型高脂血症研究表明氟伐他汀与苯扎贝特合用有效降低LDL-C水平24％，降低TG水平38％，升高HDL-C水平22％，优于单药治疗时的降脂疗效。辛伐他汀联合非诺贝特治疗高脂血症研究(SAFARI研究)纳入618例致动脉粥样硬化血脂异常的患者,分别接受辛伐他汀联合非诺贝特和单用辛伐他汀治疗。结果显示两药联合治疗较单一治疗进一步显著降低TG 23％和LDL-C 54％,同时进一步显著升高 HDL-C水平89％。上述研究表明,他汀与贝特联合能达到协同的调脂作用。烟酸与降脂常用药他汀类联合在全面调脂、减少心血管剩留危险、药物经济学评价等方面也具有明显优势。

综所上述，贝特类、烟酸类化合物与他汀类化合物联用有利于更好的降低血脂，利用贝特类、烟酸类化合物与他汀类化合物拼接合成新的降血脂化合物也具有了令人期待的意义。

发明内容

本发明的目的是提供一类新型的孪药型HMG-CoA还原酶抑制剂及其合成方法。

本发明提供的一类孪药型HMG-CoA还原酶抑制剂，其是贝特类化合物或烟酸类化合物通过链接子和他汀类药物链状连接形成的孪药；其中：链接子为n为1～30的整数；贝特类化合物选自吉非贝齐、氯贝酸、非诺贝特酸、苯扎贝特或环丙贝特中任意一种；烟酸类化合物为烟酸或者阿昔莫司。

本发明中，他汀类药物为美伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀或者匹伐他汀。

本发明中，链接子中，n为1～8的整数。

本发明还提供一种上述的HMG-CoA还原酶抑制剂的合成方法，具体步骤如下：

(1)将贝特类化合物或烟酸类化合物，和链接子发生反应，得到中间体；

(2)将他汀类药物转化为相应盐类衍生物，让中间体和他汀类药物的盐类衍生物在催化剂作用下反应，得到HMG-CoA还原酶抑制。

其中：步骤(1)中，所述链接子为n为1～30的整数；贝特类化合物选自吉非贝齐、氯贝酸、非诺贝特酸、苯扎贝特或环丙贝特中任意一种；所述烟酸类化合物为烟酸或者阿昔莫司；步骤(2)中，催化剂为四丁基碘化铵，四丁基溴化铵或四丁基氟化铵。

本发明中，步骤(1)中，链接子为时，采用缩合体系采用EDCI/DMAP、EDCI/DIEA、HATU/DIEA、或DCC/DMAP体系进行缩合反应得到酯或酰胺类中间体；贝特类化合物或烟酸类化合物和链接子的摩尔比为1：1:1.1-1:1.3。