[发明专利]一种盐酸依匹斯汀的合成方法

说明书

本发明公开了一种盐酸依匹斯汀的合成方法，包括如下步骤：物质A与物质B反应得到物质C；物质C与多聚磷酸进行关环反应得到物质D；物质D与脱保护试剂反应得到物质E；物质E与溴化氰反应得到依匹斯汀，再与盐酸成盐得到盐酸依匹斯汀。本发明原料廉价易得，反应条件温和，能耗低，生产成本低；操作简单，制备周期短，适合大规模工业化生产；且本发明制备得到的盐酸依匹斯汀纯度高，各步反应的收率均较高。

技术领域

本发明涉及化学物质合成技术领域，尤其涉及一种盐酸依匹斯汀的合成方法。

背景技术

盐酸依匹斯汀(epinastine hydrochloride)，化学名为3-氨基-9，13-二氢-1H-二苯并[c,f]-咪唑并[1,5-a]氮杂盐酸盐，分子式为C₁₆H₁₅N₃·HCl，其化学结构式如下：

盐酸依匹斯汀是由德国勃林格殷格翰公司开发成功的一种口服有效的抗组胺药，与日本三共制药合作进一步共同开发市场，1994年在日本首次上市，商品名为“Alesion”。盐酸依匹斯汀用于治疗支气管哮喘、过敏性皮炎、荨麻疹、湿疹、皮炎和普通银屑病(牛皮癣)，对于由组胺和舒缓激肽引起的支气管收缩具有很强的抑制作用，而对由其他化学介质引起的支气管收缩则没有抑制作用，是最有效作用于周围神经的无镇静作用的组胺H1受体拮抗剂之一。

目前已公开了多种合成盐酸依匹斯汀的方法，如：

日本发明专利JP4-346988公布了一种依匹斯汀的化学合成方法，该方法以6-(氯甲基)-11Η-二苯并[b，e]氮杂经取代反应生成6-[N-邻苯二甲酰亚胺基-甲基]-1lH-二苯并[b，e]氮杂，再经过钯炭加氢、水合肼肼解、溴化氰环合三步反应合成依匹斯汀。其合成路线式如下：

该方法步骤繁琐，还原须在酸性、钯炭氢化高压釜中进行，设备要求高，并且在反应过程中会用到有毒物质水合肼，条件苛刻。

1970年J.Am.Chem.Soc.杂志(J.Am.Chem.Soc.1970，Vol.13，P35)公布了一种制备依匹斯汀的合成方法，该方法以6-氯-1lH-二苯并[b，e]氮杂来制备依匹斯汀，其合成路线式如下：

该合成路线使用的起始原料不易得到，价格昂贵，使用的四氢铝锂反应条件苛刻，操作危险，成本高，因此，不适合进行工业化生产。

中国专利CN101130544A报道了一种合成依匹斯汀的方法，该方法以6-氯甲基-6，11-二氢-二苯并[b,e]氮杂卓为起始物料，经氨气氨化反应得到6-氨甲基-11-氢-二苯并[b,e]氮杂卓，然后再用硼氢化钠还原、溴化氰环合合成依匹斯汀，其合成路线式如下：

该方法在还原过程中使用了金属硼氢化物，在生产上比较可行，但起始原料不易得到，价格昂贵，使用氨气进行氨化在生产上不易操作，需要高温、高压，反应条件苛刻，并且后处理操作比较繁琐，收率低，成本高，不利于工业化生产。

2011年国内另有文献(现代药物与临床，第26卷，第5期，P378-380)报道以6-氰基-6,11-二氢-5H-二苯并[b,e]氮杂为起始原料，经硼氢化钠还原，转化为富马酸盐进行精制，得6-氨甲基-6，11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂，再经溴化氰环合得3-氨基-9，13b-二氢-1H-二苯并[b，e]氮杂氢溴酸盐，将其用氢氧化钠转化为依匹斯汀。其合成路线式如下：

该路线虽然避免了使用金属氰化物和氨化试剂，但反应使用的起始原料不易得，价格昂贵，成本高，不适合工业化生产。