[发明专利]一种拉氧头孢羧基及羟基保护基的脱除方法

说明书

本发明公开了一种拉氧头孢羧基及羟基保护基的脱除方法，该方法是将下式的化合物I在盐酸和碳正离子吸收剂作用下脱除保护基得式II拉氧头孢酸，R为羟基保护基。本发明用盐酸替代三氟乙酸或三氯化铝、四氯化锡，且盐酸和苯酚或间甲酚联用，用量少，较易除去，避免了三氟乙酸或铝、锡离子在最终产品中残余而导致最终产品质量不合格的问题；残留微量的盐酸在后处理成盐过程中生成微量氯化钠，对人体无害。同时，盐酸作为酸催化剂，反应条件温和，反应速度快，降低了成本以及对生产设备的要求，具有高效、环保、经济等众多优点，适于工业化大生产。

技术领域

本发明涉及一种拉氧头孢羧基及羟基保护基的脱除方法技术领域。

背景技术

目前，在拉氧头孢制备过程中，最后一步羧基保护基的脱除方法主要有三氟乙酸-苯甲醚法、三氯化铝-苯甲醚法和四氯化锡-苯甲醚法(参考文献Synthesis andantibacterial activity of 1-oxacephem derivatives,The journal of antibiotics,VOL.XXXV No.4,463-482，中国专利CN201510482613.8、CN201210099356.6等)，这些方法存在以下缺点：三氟乙酸的用量大，蒸馏回收三氟乙酸会产生大量杂质，过量的三氟乙酸在后续成钠盐工序中变成三氟乙酸钠残留在拉氧头孢钠中影响产品质量。为将三氟乙酸除净，需要经过与碳酸氢钠成盐，酸化后用树脂纯化才能得到较纯的产品，但树脂纯化时原料浓度仅为1％或更低，使后续增浓、冻干难度大，操作时间长，又会产生新的杂质。同时三氟乙酸是强腐蚀性的化工原料，对设备腐蚀严重，对设备要求高，回收困难；而使用三氯化铝和四氯化锡法，先制备成拉氧头孢酸的三氯化铝苯甲醚络合物或四氯化锡苯甲醚络合物，然后再进一步水解得到拉氧头孢酸，此法水解条件苛刻，后处理需要加水用有机溶剂提取产物，因产物水溶性较强，很难提取完全，且铝离子或锡离子遇水容易形成胶体，萃取过程中难以分层，复杂的后处理过程会使杂质增多，最终导致收率不高。

此外，产品中铝或锡的残余也是一个不可避免的问题。

发明内容

本发明的目的就是为了克服现有技术的上述缺陷，提供一种拉氧头孢羧基及羟基保护基脱保护的新方法，利用该方法可以简便高效地得到合格的拉氧头孢产品。

为达上述目的，本发明采取的技术方案如下：

一种拉氧头孢羧基及羟基保护基的脱除方法，该方法是将下式的化合物I在盐酸和碳正离子吸收剂作用下脱除保护基得式II拉氧头孢酸：

R为羟基保护基。

所述的羟基保护基，是指在拉氧头孢制备过程中能对该羟基进行保护的基团均可，如四氢吡喃基、对甲氧基苄基、硅烷基或氢原子等。

进一步，所使用的盐酸与化合物I的摩尔比为0.01:1-1：1，更进一步优选为0.05:1-0.15:1。

进一步，所使用的碳正离子吸附剂为苯酚或间甲酚，优选苯酚。

进一步，所使用的碳正离子吸附剂也可作为反应溶剂，其用量为化合物I重量使用量的1-20倍体积，即碳正离子吸附剂与化合物I的用量比为1-20mL/g；优选4-8mL/g。

本发明，拉氧头孢羧基及羟基保护基的脱除方法，反应温度没有特别限制，0℃-50℃的正常温度下均可顺利进行，优选的反应温度为25℃-35℃。

本发明的有益效果：

本发明提供的拉氧头孢羧基保护基脱保护的新方法，用盐酸替代三氟乙酸或三氯化铝、四氯化锡，且盐酸和苯酚或间甲酚联用，用量少，较易除去，避免了三氟乙酸或铝、锡离子在最终产品中残余而导致最终产品质量不合格的问题；残留微量的盐酸在后处理成盐过程中生成微量氯化钠，对人体无害。