[发明专利]一种瑞舒伐他汀钙手性异构体杂质的合成方法

说明书

本发明涉及一种瑞舒伐他汀钙手性异构体杂质的合成方法，本发明发现化合物III经硼氢化钠还原后得到的内消旋化合物IV(3R,5R)和(3R,5S)在化学性质上差异很大，C‑3和C‑5上的羟基顺式结构的(3R,5S)化合物在很低温度的碱性环境下即可水解，而C‑3和C‑5上的羟基反式结构的(3R,5R)化合物需要比较高的温度才能水解，低温下不水解，利用这一奇特现象使内消旋化合物IV的两种手性异构体得以分离，得到目标化合物；本发明路线短，手性碳无需从侧链源头引入，工艺简单，易操作，且所得目标产物纯度及收率高，纯度可达98.8％，收率可达75％，远高于现有技术，为瑞舒伐他汀钙的(3R,5S)手性异构体杂质提供了对照品，对瑞舒伐他汀钙的质量研究有重要意义。

技术领域

本发明涉及一种瑞舒伐他汀钙手性异构体杂质的合成方法，具体为一种瑞舒伐他汀钙(3R,5R)手性异构体杂质的合成方法。

背景技术

瑞舒伐他汀钙，化学名：双-[E-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐(2：1)，是一种心血管药，最早由日本盐野义公司研制开发，1998年4月转让给英国阿斯利康公司，2003年8月被美国FDA批准上市，商品名为Crestor。该药物极有较强的HMG-COA还原酶抑制活性，优于已上市的其他他汀类药物，耐受性和安全性更好，是迄今为止的最强效的降脂药物，其结构式如下：

化合物(3R,5R,E)-7-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酸酰胺)吡啶-5-基)-3,5-二羟基庚-6-烯酸，产生于瑞舒伐他汀钙的制备过程中，其与钙盐反应生成相应的钙盐，即为瑞舒伐他汀钙(3R,5R)手性异构体杂质(EP，杂质B，RRT＝1.1)，对于化合物(3R,5R,E)-7-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酸酰胺)嘧啶-5-基)-3,5-二羟基庚-6-烯酸钙的研究意义非常大，其可用于瑞舒伐他汀钙的生产中控、杂质的定性和定量分析，能有效监控并及时采用不要的手段降低杂质含量，从而提高瑞舒伐他汀钙的质量标准，也可用于瑞舒伐他汀钙的注册申报。

传统的合成(3R,5R)手性异构体杂质的方法需要先合成(3R,5R)手性侧链，再与主环缩合，经一些列化学反应得到目标化合物。发明人也曾做了这方面的尝试，首先由化合物1经还原、拆分、上保护、乙酰化、醇解、氧化步骤合成手性侧链化合物7，再参考专利CN1307187的方法由化合物7与化合8发生Witting反应缩合后脱保护、水解等步骤合成杂质B((3R,5R)手性异构体)，具体合成路线如下：

上述整个合成路线共10步反应，从化合物1到化合物7的总收率不到10％，化合物7与8发生反应时同时会产生烯的顺式异构体，反应复杂，难以纯化，最终无法成功制备。

经Scifinder、Reaxys等专业数据库检索，除专利WO2015/071861在实施例4中提到用生物酶的方法合成瑞舒伐他汀钙(3R,5R)手性异构体杂质B外，截至目前，尚未发现有关人员关于化合物(3R,5R,E)-7-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酸酰胺)吡啶-5-基)-3,5-二羟基庚-6-烯酸钙，即(3R,5R)手性异构体杂质化学合成方法的报道，因此开发一种新的杂质B的合成方法尤为重要。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的现状，提供一种瑞舒伐他汀钙(3R,5R)手性异构体杂质的合成方法，该方法合成路线短，手性碳无需从侧链源头引入，整个过程一锅完成，工艺简单，易操作，且所得目标产物纯度及收率高。

本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：一种瑞舒伐他汀钙手性异构体杂质的合成方法，其特征在于包括以下步骤：

(1)向下式化合物I的有机溶剂中滴加稀盐酸进行脱保护反应得到下式化合物II，然后采用二氧化锰对化合物II进行氧化，得到下式化合物III；