[发明专利]7-位取代吡咯并三嗪类化合物或其药学上可用的盐，及其制备方法和用途

说明书

本发明涉7‑位取代吡咯[2,1‑f][1,2,4]并三嗪类化合物或其药学上可用的盐，及其制备方法和用途。该类化合物显示较好的PI3K抑制活性，能有效地抑制PI3K激酶活性，并且由于7‑位基团的引入，生物利用度等药代动力学性质有较大提高和改善；此外，本发明中的化合物表现出了对PI3Kδ不可预期的高选择性和强抑制活性，因此这些化合物能用来治疗与PI3K通道相关的疾病，尤其是用来抗癌或者治疗肿瘤、白血病及自身免疫性疾病。经过进一步的优化和筛选后，有望研发成为新型的抗肿瘤药物。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，特别是涉及7-位取代吡咯并三嗪类化合物或其药学上可用的盐，及其制备方法和用途。

背景技术

PI3K-Akt-mTOR信号通路是传递来自于受体酪氨酸激酶和G蛋白偶联受体信号的主要通路之一，在多种细胞功能中扮演着重要的角色。近年来的研究发现，在多种人类肿瘤中，PI3K-Akt-mTOR信号通路中的多个关键节点蛋白因编码基因存在突变或扩增而过度激活[Vivancod等人，Nat Rev Cancer 2(2002)，第489-501页]。其中PI3K作为联系细胞外信号与细胞应答效应的桥梁分子，是调节细胞生长、代谢和存活的关键因子，其过度激活与人类多种肿瘤的发生密切相关[Sabbah等人，Curr Med Chem 18(2011)，第5528-5544页]。

PI3K属于细胞内的磷脂酰肌醇激酶，具有磷脂酰肌醇激酶活性以及丝/苏氨酸激酶活性。根据基因系列同源性、底物特异性及功能不同，PI3K超家族主要分为三类：I型、II型、III型[Engelman等人，Nat Rev Genet 7(2006)，第606-619页]。I型PI3K是到目前为止研究最为广泛的一类，该类PI3K又可分为PI3Kα，PI3Kβ，PI3Kδ，PI3Kγ四个亚型。I型PI3K是由一个110kDa的催化亚基和一个85kDa的调节亚基构成的异二聚体酶。由于调节亚基和激活机理的不同，这四个亚型又可以归为两类：Class IA,Class IB。其中PI3Kα，PI3Kβ，PI3Kδ属于Class IA，由受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase,RTKs)激活；而PI3Kγ属于Class IB，由G-蛋白偶联受体激活。I型PI3K可以将磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯(phosphatidylinositol-4,5-phosphate,PIP2)的3位磷酸化，生成磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸酯(phosphatidylinositol-3,4,5-phosphate,PIP3)。PIP3作为重要的第二信使，可以结合并激活多种细胞内的靶蛋白(如AKT和PDK1)，形成一个信号级联复合物，最终调节细胞的增殖、分化、存活和迁移等。II、III型PI3K与I型PI3K的激酶区具有高度的同源性并且拥有相似的磷酸化功能，但其具体的生理作用知之甚少。II型PI3K为单体结构，缺少调节亚基，分为PI3KC2α，PI3KC2β，PI3KC2γ三个亚型；主要参与细胞内物质的运输，细胞存活和膜受体蛋白的内化过程。III型PI3K，只有一种亚型即Vps34(vacuole protein sortingdefective 34)，其关于胞吞作用和高尔基体的囊泡的运输功能已经广为人知[Backer，Biochem J410(2008)，第1-17页]。近年的研究表明Vps34在细胞自噬过程中扮演了重要角色[Ma等人，Cell Res 24(2014)，第912-924页]。