[发明专利]还原/pH双重响应性阿霉素前药及其制备方法与应用

权利要求书

1.一种还原/pH双重响应性阿霉素前药，其特征在于，由下列化学结构式表达：

式中，m为3～113，n为3～15。

2.根据权利要求1所述还原/pH双重响应性阿霉素前药，其特征在于，所述还原/pH双重响应性阿霉素前药的制备方法包括以下步骤：

(1) 以6-叠氮己酰肼与阿霉素盐酸盐作为原料，冰醋酸为催化剂，通过反应获得阿霉素衍生物；

(2) 惰性气体气氛条件下，在铜盐催化剂和配体的存在下，以3,3’-二硫二炔丁基二丙酸酯与二叠氮乙基二缩醛基聚乙二醇为原料，通过反应制备两端炔基封端的聚乙二醇交替共聚物；

(3) 在铜盐催化剂和配体的存在下，用步骤(2)获得的两端炔基封端的聚乙二醇交替共聚物与步骤(1)获得的阿霉素衍生物反应，制备得到所述还原/pH双重响应性阿霉素前药。

3.根据权利要求2所述还原/pH双重响应性阿霉素前药，其特征在于，步骤(1)中，6-溴己酸甲酯与叠氮化钠反应，获得6-叠氮己酸甲酯，然后6-叠氮己酸甲酯与水合肼反应，获得6-叠氮己酰肼；步骤(2)中，采用3,3’-二硫代二丙酸与3-丁炔-1-醇为原料、1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐为活化剂、4-二甲氨基吡啶为催化剂，通过酯化反应，获得3,3’-二硫二炔丁基二丙酸酯；采用聚乙二醇与2-氯乙基乙烯基醚为原料、酸催化剂存在下，反应得到末端为氯基的聚乙二醇产物，然后末端为氯基的聚乙二醇产物与叠氮化钠反应得到二叠氮乙基二缩醛基聚乙二醇；步骤(3)中，将阿霉素衍生物脱盐处理后用于反应。

4.根据权利要求2所述还原/pH双重响应性阿霉素前药，其特征在于：步骤(1)中，反应的温度为60℃～80℃，反应的时间为12 h～24 h；步骤(2)中，惰性气体为氮气；反应的温度为25℃～50℃，反应的时间为24 h～72 h；步骤(3)中，反应的温度为25℃～50℃，反应的时间为24 h～48 h。

5.根据权利要求2所述还原/pH双重响应性阿霉素前药，其特征在于：铜盐催化剂选自五水合硫酸铜、氯化亚铜或溴化亚铜；配体选自抗坏血酸钠、联吡啶、五甲基二亚乙基三胺、四甲基乙二胺或六甲基三亚乙基四胺中的一种。

6.根据权利要求2所述还原/pH双重响应性阿霉素前药，其特征在于：步骤(1)中，6-叠氮己酰肼与阿霉素盐酸盐的摩尔比为1：(2～6)；步骤(2)中，二叠氮乙基二缩醛基聚乙二醇、3,3’-二硫二炔丁基二丙酸酯和铜盐催化剂的摩尔比为1∶(1.1～1.5)∶（0.5～1.5）；铜盐催化剂和配体的摩尔比为1∶(1～2)；步骤(3)中，两端炔基封端的的聚乙二醇交替共聚物、阿霉素衍生物的摩尔比为1：(2～5)。

7.根据权利要求3所述还原/pH双重响应性阿霉素前药，其特征在于：每步反应结束后，都经过提纯处理。

8.一种前药胶束的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1) 以6-叠氮己酰肼与阿霉素盐酸盐作为原料，冰醋酸为催化剂，通过反应获得阿霉素衍生物；

(2) 惰性气体气氛条件下，在铜盐催化剂和配体的存在下，以3,3’-二硫二炔丁基二丙酸酯与二叠氮乙基二缩醛基聚乙二醇为原料，通过反应制备获得两端炔基封端的聚乙二醇交替共聚物；

(3) 在铜盐催化剂和配体的存在下，用步骤(2)获得的两端炔基封端的的聚乙二醇交替共聚物与步骤(1)获得的阿霉素衍生物反应，制备得到还原/pH双重响应性阿霉素前药；

(4) 将还原/pH双重响应性阿霉素前药在水溶液中自组装形成前药胶束；

所述还原/pH双重响应性阿霉素前药由下列化学结构式表达：

式中，m为3～113，n为3～15。