[发明专利]还原/pH双重响应性阿霉素前药及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种还原/pH双重响应性阿霉素前药及其制备方法与应用。具体制备方法为利用炔基封端的小分子化合物3,3’‑二硫二炔丁基二丙酸酯（B‑ss‑B）和叠氮基封端的化合物二叠氮乙基二缩醛基聚乙二醇（N₃‑a‑PEG‑a‑N₃）进行化学反应，制备炔基封端的具有还原/pH双重响应性聚合物poly(SS‑alt‑A)_n；然后将阿霉素衍生物连接在聚合物链段的两端，得到还原/pH双重响应性阿霉素前药DOX‑hyd‑poly(SS‑alt‑A)_n‑hyd‑DOX。这类具有还原/pH双重响应性的水溶性阿霉素前药具有良好的生物相容性和可控释放药物的特性，因而可以用作刺激敏感性抗肿瘤前药。

技术领域

本发明属于生物医用高分子材料领域，具体涉及一种基于聚乙二醇的还原/pH双重响应性阿霉素前药、其制备方法及其应用。

背景技术

癌症是机体在多种因素、多个阶段和多次突变而导致正常细胞癌变的结果，在医学上也称之为恶性肿瘤。癌症的杀伤力大、易转移，通过破坏组织和器官的各项功能，最终导致人们因器官功能的衰竭而死亡。据统计，随着人口的增长，癌症的发病率也在不断增长，严重危害着人类的健康，因此，癌症治疗方法备受国内外医学研究者们的重视。

在过去的几十年里，随着医疗技术的进步，各种癌症的治疗方法得到了迅速发展，包括手术治疗、化学疗法、放射疗法、免疫治疗、激素治疗、靶向治疗等。但是，化疗过程中使用的小分子药物（如：紫杉醇，阿霉素，喜树碱等），在杀死肿瘤细胞作用的同时对正常细胞也有很强的损伤作用，因此，会引起严重的呕吐、头晕、机体机能下降等副作用。同时，小分子药物在血液循环过程中易被机体识别并排出，加上肿瘤组织附近特殊的环境，如错综复杂的血管网络结构、致密的间质结构以及较高的间质液压力等，使得药物很难到达肿瘤细胞内。正是由于这些限制条件影响了抗肿瘤药物在临床上的疗效。

通过前药化，可以有效地解决上述问题。前药(prodrug)，也称药物前体、前驱药物，是指经过生物体转化后具有药理作用的化合物。聚合物前药是指具有活性的药物与起运输作用的聚合物载体通过共价键结合，使药物不具有活性。但是，当前药进入机体循环和代谢过程中，可通过水解作用卸除载体，释放出活性药物，发挥药理作用。这种方式可以有效地提高药物的利用率，增强靶向性，降低药物的毒副作用。

在聚合物前药结构中，对于聚合物基底材料的选择至关重要，生物相容性是材料用于药物载体的最基本要求。聚乙二醇（PEG）具有无毒性、良好生物相容性和生物可降解性，已被美国食品药品监督管理局(FDA)批准使用。通过对PEG进行末端官能化修饰，再与疏水性药物键合，可以制备聚合物前药，赋予药物分子一些优良性质。尽管聚合物前药在癌症治疗中具有很大的优势，但是，如何将更多药物传递到肿瘤细胞内，仍然是一直备受关注的问题。药物到达病灶位点需要克服各种屏障，应考虑在血液循环过程中如何保持输运载体的稳定性，延长循环时间；如何高效地进入细胞内，更多地累积在特定的部位；如何对药物可控释放等等。如果不解决这些问题，就会大大地降低药物对癌症的治疗效果。

现有技术中，已有一些关于还原敏感和酸敏感性前药的报道。但是，作为抗肿瘤前药，应当具有良好的生物相容性和生物可降解性，并且，作为抗肿瘤前药，还应当具有下列特征：在水溶液中可以形成稳定的聚合物胶束，亲水性外壳起到稳定胶束、提高胶束血液循环时间的作用；前药胶束在体内循环时，具有抗凝血和抗蛋白吸附的性能；当载药胶束到达肿瘤或病变组织时，能够利用局部组织低的pH条件和高的谷胱甘肽浓度的特点，破坏胶束，快速释放出抗癌药物。因此，需要寻求更多的药效明显、且在肿瘤细胞微环境中具有还原和酸敏感性抗肿瘤前药。

发明内容