[发明专利]布比卡因晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及式a化合物晶型B、C、D及制备式a化合物晶型A至D的方法。

背景技术

布比卡因(Bupivacaine)，化学名1-丁基-N-(2，6二甲苯基)-2-哌啶甲酰胺，结构式如式a所示：

术后手术部位疼痛是常见的临床症状之一，用于普通术后镇痛药物包括阿片类镇痛药、非甾体类抗炎镇痛药。阿片类镇痛药通过中枢神经受体结合产生镇痛作用，该类药物通常会产生恶心、呕吐、呼吸抑制等副作用，而且可能产生成瘾性等。非甾体类抗炎镇痛药通过抑制环氧化酶的活性、前列腺素及缓激肽的释放等起镇痛作用。常见的镇痛药药效一般不超过7小时，而术后疼痛往往会持续3～4天，常见的镇痛药不能满足术后镇痛的需求。

布比卡因是一种酰胺类局部麻醉药，通过提高神经电刺激阈值，延缓神经冲动的传播，降低动作电位的增设速率，阻滞神经冲动的产生和传导。Pacira公司于2011被批准在美国上市布比卡因脂质体，主要用于术后手术部位镇痛。镇痛时间最长可持续72小时左右，临床应用价值高。

最早报道该化合物的专利US5786484描述了布比卡因或其可药用盐的制备方法，但并未涉及任何布比卡因或其可药用盐的晶型报道。

近来，Eugene Y.Cheung等人基于学术研究兴趣报道了布比卡因的晶型A，并研究布比卡因的晶型A的单晶结构，但并未详细描述制备布比卡因晶型A的方法。

鉴于固体药物晶型及其稳定性对其在体内生物利用度影响和对其在临床治疗中的重要性，药物研究人员开展了布比卡因不同晶型的研究是非常有必要。

发明内容

本发明提供了一种式a化合物的晶型B，使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其衍射角2θ角在6.3,9.5,12.5,15.3,15.7,18.7,19.1处有特征峰，其中，每个特征峰2θ的误差范围为±0.2，

进一步地，在优选实施方案中，所述式a化合物的晶型B，使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其衍射角2θ角在6.3,9.5,12.5,15.3,15.7,18.7,19.1,20.0,21.8,23.3,23.7,25.0处有特征峰，其中，每个特征峰2θ的误差范围为±0.2。

本发明还提供了制备式a化合物晶型B的方法，包括：

(a)将式a化合物溶解于溶剂(I)中以形成式a化合物溶液，所述溶剂(i)沸点为100～200℃，优选自甲苯、三甲苯、乙基苯或氯苯中的至少一种；

(b)通过降温来获得式a化合物晶体。

本法所述溶剂(I)所用体积为式a化合物重量的1～50倍，更优选1～20倍，在非限制性实施方案中可以为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20倍。

进一步地，降温为将步骤(a)所得溶液的温度降低至-30至-10℃，在非限制性实施方案中可以为-30℃、-29℃、-28℃、-27℃、-26℃、-25℃、-24℃、-23℃、-22℃、-21℃、-20℃、-19℃、-18℃、-17℃、-16℃、-15℃、-14℃、-13℃、-12℃、-11℃、-10℃，优选为-10～20℃，优选-20至-10℃。

步骤(a)中式a化合物溶解于有机溶剂的温度可以为30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃、95℃、100℃。

本发明提供了一种式a化合物的晶型C，使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其衍射角2θ角在8.0,10.0,16.1,17.9,20.2,21.6,23.5,24.0处有特征峰，其中，每个特征峰2θ的误差范围为±0.2，

进一步地，在优选实施方案中，所述式a化合物的晶型C，使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其衍射角2θ角在8.0,9.1,10.0,12.8,16.1,16.8,17.9,19.8,20.2,21.6,23.5,24.0,25.6处有特征峰，其中，每个特征峰2θ的误差范围为±0.2。

本发明还提供了制备式a化合物晶型C的方法，包括：

(a)将式a化合物溶解于溶剂(II)中以形成式a化合物溶液，所述溶剂(II)选自丁醇、异丁醇、1,4-二氧六环、丙醇、甲醇中的至少一种；