[发明专利]5型磷酸二酯酶抑制剂及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于医药制药领域，具体涉及一类β-四氢咔啉和一类吡咯并[3,4-b]喹啉酮的化合物的制备方法及其作为5型磷酸二酯酶抑制剂用于治疗相关的医学病症。

背景技术

5型磷酸二酯酶特异性水解cGMP，负责调节细胞内cGMP的水平，参与很多体内关键性的生物生理学过程。PDE5抑制剂的作用的主要功能是通过抑制PDE5对cGMP的水解，使细胞内cGMP的蓄积。因此PDE5是治疗与cGMP水平相关的如男性勃起功能障碍(Male Erectile dysfunction,MED)、肺动脉高压(Pulmonary Hypertension,PAH)等疾病的理想药物靶点。

目前用作PDE5抑制剂商品化的药物产品有吡唑并嘧啶酮类化合物西地那非(Sildenafil)、伐地那非(Vardenafil)，β-咔啉类化合物他拉达非(Tadalafl)，以及0。在研的小分子化合物也常见报道。其中，美国强生公司的Sui等人曾在J.Med.Chem.,2002,45,4094-4096；J.Med.Chem.,2003,46,441-44；J.Med.Chem.,2005,48,2126-33报道了一系列的吡咯并[3,4-b]喹啉酮类化合物、合成方法及其对PDE5的体内及体外的抑制活性，指出了该类化合物具有较好的PDE5的抑制作用，并对各磷酸二酯酶亚型具有较好的选择性。因此，吡咯并[3,4-b]喹啉酮类化合物对于发现新型PDE5抑制剂类药物具有极大的发展潜力。

天然产物因其具有种类多样、结构复杂、手性明确、构象固定等特点，是研发新药的重要来源。因此以廉价易得的天然产物作为起始原料或药物前体，对其进行结构改造和修饰，可以迅速构建并大规模制备药物，同时还可有效降低生产成本。蒺藜(Tribulus terrestris L.)是一种传统中药，其中蒺藜总皂苷对心血管系统具有重要的作用，能够显著增加缺血部位的血供，起到改善脑循环、保护缺血脑组织。此外，蒺藜也被认为具有提高性功能的作用。因此，对从蒺藜中分离出的活性天然产物进行结构改造和修饰对设计新型PDE5抑制剂类药物具有重要意义。

发明内容

发明人研究发现，蒺藜已分离提取的一种天然产物Tribulusterine(C₁₆H₁₂N₂O₂，)，对PDE5具有较弱的抑制活性，其IC₅₀＝4.92uM，因此在其结构的基础上进行了活性优化，从而得到了一系列强效的PDE5抑制剂。

具体的，本发明涉及以下技术方案：

一种如式(I)或式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐，

其中，

X代表硫原子或氧原子；

Y代表碳原子或氮原子；

R₁代表氢原子，氯原子，甲基或甲氧基；

R₂代表氢原子，溴原子，吡啶，氟取代的吡啶或甲氧基取代的苯环；

R₃代表氢原子，C1-C10的烷基，C1-C10的烷氧基或C1-C4的烷基醇，R₃取代基的位置为C-3、C-4或C-5位。

上述化合物的实例如下：

通式(I)所示化合物为：

1-(5-乙基噻吩-2-基)-2-(5-(吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚；

1-(5-乙基呋喃-2-基)-2-(5-(吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚；

1-(5-乙基噻吩-2-基)-2-(5-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚；

1-(5-乙基噻吩-2-基)-2-(5-(吡啶-4-基)嘧啶-2-基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚；

1-(5-乙基噻吩-2-基)-2-(5-(2-氟吡啶-3-基)嘧啶-2-基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚；

2-([2,3'-联吡啶]-6'-基)-1-(5-乙基噻吩-2-基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚；

2-(5-(3,4-二甲氧基苯基)嘧啶-2-基)-1-(5-乙基噻吩-2-基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚；