[发明专利]一种喜树碱与桦木酸结合物及其制备方法

权利要求书

1.一种喜树碱与桦木酸结合物，其特征在于，所述喜树碱与桦木酸结合物的结构式为

(I)

其中n为0-12的整数，m为1-2的整数。

2.制备如权利要求1所述的一种喜树碱与桦木酸结合物的制备方法，其特征在于，将喜树碱与桦木酸通过一个短链PEG连接，包括以下步骤：

1)首先将喜树碱和(II):R1-PEGn-R₂在第一缩合剂作用下，得到中间体(III):CPT-PEG_n-R₁；

(II):(III):

其中，n是0-12的整数，m为1-2的整数，R1是连接有叔丁氧羰基的氨基，R₂＝(CH₂)_mCOOH，R₃＝(CH₂)_mCO。

2)将(III)脱去叔丁氧羰基得到(IV):CPT-PEGn-NH₂；

(IV)：

其中，n是0-12的整数，m为1-2的整数。

3)在惰性气体保护条件下，将桦木酸、第二缩合剂及路易斯酸在二氯甲烷中搅拌，加入(IV)及三乙胺，搅拌分离后结晶得到最终偶联物(I):CPT-PEG_n-BA。

3.根据权利要求2所述的一种喜树碱与桦木酸结合物的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中的第一缩合剂为二环己基碳二亚胺及4-二甲氨基吡啶。

4.根据权利要求2所述的一种喜树碱与桦木酸结合物的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中的喜树碱和(II)在第一缩合剂作用下，在有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺中于温度范围30-50℃，反应1-5小时得到中间体(III)。

5.根据权利要求4所述的一种喜树碱与桦木酸结合物的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中的喜树碱和(II)在第一缩合剂作用下，在有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺中于温度范围35-45℃，反应2-3小时得到中间体(III)。

6.根据权利要求4所述的一种喜树碱与桦木酸结合物的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中的Boc-NH-PEGn-(CH₂)mCOOH、喜树碱、二环己基碳二亚胺以及4-二甲氨基吡啶的摩尔比为2:2:3:3。

7.根据权利要求2所述的一种喜树碱与桦木酸结合物的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中的脱去叔丁氧羟基的过程是在有机溶剂为体积比是5:1的盐酸与甲醇的混合溶剂中进行的，所述盐酸为3.5-4.5mol/l的稀盐酸。

8.根据权利要求2所述的一种喜树碱与桦木酸结合物的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中的反应是(III)在温度为18-20℃条件下搅拌5-7小时制得(IV)。

9.根据权利要求2所述的一种喜树碱与桦木酸结合物的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中(IV)是在有机溶剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐中反应温度为18-26℃条件下搅拌1-12h反应制得(I)。

10.根据权利要求2所述的一种喜树碱与桦木酸结合物的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中的路易斯酸为三氟甲磺酸钠，氯化锌，三氟化硼乙醚中的一种或多种。

11.根据权利要求2所述的一种喜树碱与桦木酸结合物的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中的第二缩合剂为N-羟基琥珀酰亚胺。

12.根据权利要求2所述的一种喜树碱与桦木酸结合物的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中的桦木酸、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺、CPT-PEGn-NH₂以及路易斯酸、三乙胺的摩尔比为2:3:3:2:0.1:2。

13.根据权利要求1-12中任意一项中所述的喜树碱与桦木酸结合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

14.一种抗肿瘤药物制剂，其特征在于，所述抗肿瘤药物制剂含有占该制剂总重量1-99％的如权利要求12中所述的喜树碱与桦木酸结合物。