[发明专利]一种喜树碱与桦木酸结合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物分子PEG化制备技术领域，更具体地涉及一种喜树碱与桦木酸通过PEG连接的结合物以及该结合物的制备方法、及包含该结合物在医药中的应用。

背景技术

喜树碱及其衍生物、紫杉醇以及维生素甲类化合物抗肿瘤作用的发现被誉为“20 世纪90年代抗癌药物的三大发现”，其中喜树碱对肿瘤、白血病、肝癌等均有明显的抑制作用。喜树碱为淡黄色针状晶体，不溶于水，难溶于一般溶剂，可溶于氯仿、乙醇、乙酸、乙酸乙酯。喜树碱的化学性质也不同于普通的生物碱,其没有明显的碱性，属于中性的喜树碱，其英文名为Camptothecin，简称CPT；分子量为348.36；溶解性为1mg；作为一种萜类吲哚生物碱，结构中含有5个环，分子几乎完全成平面结构，且多环之问相互共轭，E 环的20位有一个S型手性中心，旁边含有一个内酯结构。结构式如式1所示：

喜树碱是Ⅰ型拓扑异构酶抑制剂抗癌药物的一种，已经被美国FDA授权临床应用。喜树碱类药物是细胞毒类药物的重要代表，也是当前临床使用最为广泛的一类细胞毒类药物，在肿瘤临床治疗中占有不可替代的重要地位。但是，与其它的细胞毒类药物一样，喜树碱类药物严重的毒性问题极大地制约了其临床应用。其中，迟发性腹泻是喜树碱类药物最严重的毒性反应，临床发生率高达40％，且个体差异大，严重者可致患者死亡。一直以来，因机制不明，目前在临床上仅能在腹泻发生之后采用对症治疗的手段，收效甚微，严重制约药物临床获益。

桦木酸，又名白桦脂酸，简称BA,属五萜类有机酸，不溶于水，微溶于甲醇、乙醇、丙酮，易溶于四氢呋喃、吡啶，广泛存在于多种中药中。具有抗肿瘤、抗艾滋病病毒、抗炎和体外抗疟病等多种生物活性，尤其对于恶性皮肤黑痣瘤有很好的效果，而且毒性很小，是最有前途的抗癌药物前体，为治疗艾滋病、肿瘤的新物质。其结构式为：

基于喜树碱优异的抗癌特性与桦木酸毒性小且优良的抗癌活性，及喜树碱以及桦木酸不溶于水的特性，我们想到将喜树碱与桦木酸通过PEG衍生化的化学合成方法桥接起来，一方面使获得的偶联物易溶于水，便于生物体内的代谢研究，另外一方面是能研究喜树碱与桦木酸偶联物在抗肿瘤疗效方面能否集喜树碱与桦木酸的所长。

具有一端氨基，另一端羧基结构的PEG衍生物具有极好的亲水性能，而现有技术中都是通过长链的PEG对药物分子相连，以达到提高药物分子亲水性的作用，但是由于大分子量的长链PEG的分子量很难确定，其分子量通常是一个范围，相当于在化学反应中，大分子量的PEG以混合物的状态与药物分子进行反应连接；此外，由于长链的PEG分子的一端连接一个药物分子之后，另一端由于分子量过长，很难连接到PEG分子的另一端，从而很难实现两个药物分子的亲水性结合。

迄今为止，通过短链PEG将喜树碱和桦木酸连接起来形成亲水性前药在国内外还未见报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种方法能够高效的将喜树碱与桦木酸通过短链PEG连接起来，使得PEG与药物分子的连接更加精确，通过该方法合成喜树碱与桦木酸衍生物避免了桦木酸的羧基在参与反应过程中与自身的羟基反应，提高桦木酸的利用率，该合成路线工艺流程短，反应操作简便，并且反应选择性高。

本发明的目的是提供一种喜树碱与桦木酸结合物，

一种喜树碱与桦木酸结合物，所述喜树碱与桦木酸结合物的结构式为：

其中n为0-12的整数，m为1-2的整数。

其喜树碱与桦木酸结合物的制备方法如下：将喜树碱与桦木酸通过一个短链PEG连接，包括以下步骤：

1)首先将喜树碱和(II):R₁-PEG_n-R₂在第一缩合剂作用下，得到中间体(III):CPT-PEG_n-R₁；

其中，n 是0-12的整数，m为1-2的整数，R1是连接有叔丁氧羰基(Boc)的氨基，R₂＝(CH₂)_mCOOH， R₃＝(CH₂)_mCO。

2)将(III)脱去叔丁氧羰基(Boc)得到(IV):CPT-PEGn-NH₂；

其中，n是0-12的整数，m为1-2 的整数。