[发明专利]二芳基喹唑啉酮类化合物、其制备方法及其医药用途以及包含该类化合物的药物组合物

说明书

技术领域

本发明属于药学研究领域，具体涉及一种喹唑啉酮类化合物或其药学上可接受的盐，其制备方法，以及用于制备治疗肿瘤、抗菌、抗HIV、镇静催眠、抗惊厥、抗结核、抗帕金森氏综合症、抗炎、退热、调节心血管和调节细胞及酶的活性功能等药物的用途。

背景技术

PI3K是一种可使肌醇环第三位羟基磷酸化的磷脂酰肌醇激酶。根据PI3K的p110结构特点和底物分子不同可将其分为三大类：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ共3个亚型。其中研究最为广泛的是能被细胞表面受体所激活的Ⅰ型PI3K，它是由一个催化亚基和一个调节亚基组成的异源二聚体。哺乳动物细胞中Ⅰ型PI3K的催化亚基又分为ⅠA和ⅠB两个亚型。它们分别从酪氨酸激酶连接受体和G蛋白连接受体传递信号。近年来研究表明PI3K-Akt信号通路在多种肿瘤的发生发展中起着重要作用。PI3K-Akt主要是通过影响其下游的多种效应分子而发挥其抗凋亡作用的。目前，通过小分子药物抑制PI3K、Akt及相关基因，阻断其对下游多种抗凋亡效应分子的活化，促进细胞凋亡，有效抑制肿瘤的生长，已经成为肿瘤治疗研究的热点。

喹唑啉酮类化合物作为一类新型的多环含氮杂环化合物，因其结构的可变性和高效广谱的生物活性，在医药和农药领域有着广泛的应用。在医药领域，喹唑啉酮主要表现在抗菌、抗肿瘤、抗癌、抗HIV-1和抗结核等方面，而且还具有安静、退热、抗炎、催眠、抗惊厥、抗帕金森氏综合症、调节心血管和调节细胞及酶的活性功能；在农药研发方面，喹唑啉酮主要表现在杀虫、杀菌、除草和抗病毒等方面。而4(3H)-喹唑啉酮及其衍生物是一类很重要的生物碱，它们可以从广泛的动植物、微生物中提取，拥有很多药理及生物活性，如从骆驼蓬中提取分离的骆驼蓬胺碱Ⅲ，具有细胞毒性特征。4(3H)-喹唑啉酮母核结构还在药物中有所应用，比如安眠酮Ⅳ，是一种曾用于治疗失眠的镇静催眠药，1985年后由于其成瘾性而被禁用。还有常山酮Ⅴ，用于治疗疟疾，癌症，特别是在治疗鸡球虫病中显示出良好的效果，是一种广谱抗寄生虫药。多年来一直引起了化学、药学和生物学领域人们的兴趣和重视，尤其是近年来，是有机合成、医药、农药和其它精细化工领域研究开发的热点之一。

发明内容

本发明专利的一方面是提供式I所示的一类喹唑啉酮类化合物或其药学上可接受的盐。

其中，R₁为氢；由选自羟基、氨基、卤素、氰基、硝基、羧基和甲酰胺基中1至3的取代基取代的或者未取代的C1-6的烷基；

R₂和R₃各自独立地为取代或者未取代的五元至十元芳基或取代或者未取代的含有选自S、N和O中1至3个杂原子的五元至十元杂芳基，所述取代的五元至十元芳基或取代的五元至十元杂芳基中的取代基可以为1至3个，并且选自C1-4的烷基、羟基、氨基、卤素、氰基、硝基、羧基和甲酰胺基。

优选地，R₁为氢；由选自羟基、氨基、卤素、氰基、硝基、羧基和甲酰胺基中1至3的取代基取代或者未取代的C1-4的烷基。

进一步优选地，R₁为氢；未取代的C1-4的烷基。

进一步优选地，R₁为氢、甲基、乙基或丙基。

进一步优选地，R₁为氢或甲基。

优选地，R₂和R₃各自独立地为取代或者未取代的五元至七元芳基，或取代或者未取代的含有选自S、N和O中1至3个杂原子的五元至七元杂芳基，所述取代的五元至七元芳基或取代的五元至七元杂芳基中的取代基可以为1至3个，并且选自C1-3的烷基、羟基、氨基、卤素、氰基、硝基、羧基和甲酰胺基。

进一步优选地，R₂和R₃各自独立地为取代或者未取代的五元至七元芳基，或取代或者未取代的含有选自S、N和O中1、2或3个杂原子的五元至七元杂芳基，所述取代的五元至七元芳基或取代的五元至七元杂芳基中的取代基可以为1、2或3个，并且选自C1-3的烷基或卤素。

进一步优选地，R₂和R₃各自独立地为取代或者未取代的五元至七元芳基或取代或者未取代的含有选自S、N和O中1、2或3个杂原子的五元至七元杂芳基，所述取代的五元至七元芳基或取代的五元至七元杂芳基中的取代基可以为1或2个，并且选自甲基、乙基或卤素。