[发明专利]一种(4-氟-5-异丙基-2-甲氧苯基)硼酸的合成方法

说明书

本发明公开了一种(4‑氟‑5‑异丙基‑2‑甲氧苯基)硼酸的新合成方法，以简单易得、价格低廉的2‑氟‑4‑甲氧基苯乙酮为原料，经Witting反应、氢化还原、溴代及硼酸化反应，共4步得到(4‑氟‑5‑异丙基‑2‑甲氧苯基)硼酸。本发明原料简单，价格低廉，操作简单，易于实现工业化生产，生产周期短，且产生的废水量很少，环保压力很小，且只需通过四步即可得到高品质的(4‑氟‑5‑异丙基‑2‑甲氧苯基)硼酸，并且避免了使用酸性加氢的方法，填补了国内外的一项空白。

技术领域

本发明涉及一种高纯的医药中间体(4-氟-5-异丙基-2-甲氧苯基)硼酸的合成方法。

背景技术

(4-氟-5-异丙基-2-甲氧苯基)硼酸是一种重要的医药中间体，其主要用于制备安塞曲匹。安塞曲匹(Anacetrapib)是由美国默沙东研发，目前处在用于治疗动脉粥样硬化，家族性高胆固醇症和高脂血症的临床三期研究阶段。报导于专利申请较多(WO2006014357A1、WO2006014413A1、US7652049B2等)，将其引用作为参考。

心脑血管疾病现在是世界的主要死亡原因。在2005年，大约有1750万人死于心脑血管疾病，这其中有760万人死于冠心病。冠心病主要是由于低密度脂蛋白(LDL-C)升高引起的。通过使用抑制素减少LDL-C从而减少冠心病，目前只有30％的成功比例。现有的流行病学证据表明，增加高密度脂蛋白(HDL-C)会减少冠心病的风险。LDL-C和HDL-C都是大分子蛋白结构，它们结构相似，都由磷脂形成疏水核，甘油酸三酯围绕着磷脂形成亲水层，其余是游离的胆固醇和阿朴脂蛋白。它们在血浆中对脂类的转运响应。LDL-C在促进动脉粥样硬化形成中的作用很明显，然而HDL-C的保护作用更加复杂。目前认为，HDL-C的抗动脉粥样硬化作用是由于参与胆固醇的逆行转运，虽然它在脂蛋白家族中也有抗感染、抗氧化的作用。一些降脂类药物，包括尼克酸(Niacin)、斯达汀(Statins)等都会适当升高HDL-C。因此，升高HDL-C从而治疗冠心病的方案正在进行如火如荼的研究。

默沙东公司研发的安塞曲匹能抑制胆固醇酯和甘油酸三酯。在一期和二期的临床研究中发现，随着剂量的增加，安塞曲匹能够促使HDL-C的增加和LDL-C的减少。同时在研究中还发现，HDL-C在加入安塞曲匹后促进胆固醇流出并且保持抗感染的作用。临床前后的研究表明安塞曲匹不会导致血压和醛固酮升高。该药物目前正处于报批排队的阶段。

目前报道(4-氟-5-异丙基-2-甲氧苯基)硼酸的合成方法均使用钯碳，盐酸,乙醇(Journal of Medicinal Chemistry；vol.54；(2011)；p.4880-4895等)，存在放大生产不易操作，不易纯化，收率较低等特点。

发明内容

本发明公开了一种(4-氟-5-异丙基-2-甲氧苯基)硼酸的合成方法，以简单易得、价格低廉的2-氟-4-甲氧基苯乙酮为原料，解决了目前其它方法缺点，填补了国内外的一项空白。而且操作简单，收率较高，易于实现工业化生产。

本发明所采用的技术方案是：本发明公开了一种(4-氟-5-异丙基-2-甲氧苯基)硼酸的合成方法，以简单易得、价格低廉的2-氟-4-甲氧基苯乙酮为原料，经Witting反应、钯碳加氢还原、溴代以及硼酸化反应，共4步得(4-氟-5-异丙基-2-甲氧苯基)硼酸。

一种(4-氟-5-异丙基-2-甲氧苯基)硼酸的合成方法，反应步骤分为四步，

第一步以2-氟-4-甲氧基苯乙酮为原料在溴甲烷三苯基膦盐、叔丁醇钾的作用下经Witting反应生成2-氟-4-甲氧基-1-(1-烯-2-丙基)苯，原料2-氟-4-甲氧基苯乙酮同溴甲烷三苯基膦盐和叔丁醇钾的摩尔比为1：1.1～2：1.2～3，原料2-氟-4-甲氧基苯乙酮同溶剂甲苯的比例为1g:6～12mL,反应温度控制在40℃～65℃，反应时间需要2～4个小时，经过后处理得到高纯度的2-氟-4-甲氧基-1-(1-烯-2-丙基)苯；