[发明专利]甲氨蝶呤与阿伦磷酸钠偶联物的制备方法

说明书

甲氨蝶呤与阿伦磷酸钠偶联物的制备方法，属于有机制药生产技术领域。将甲氨蝶呤与氯化亚砜混合加热，进行第一次回流反应，反应结束后，蒸出过量的氯化亚砜，得甲氨蝶呤的酰氯化产物；在二氯甲烷存在下，将所述甲氨蝶呤的酰氯化产物与阿仑膦酸钠混和加热，进行第二次回流反应，反应结束后，蒸出二氯甲烷，即得纳米级甲氨蝶呤与阿伦磷酸钠偶联物。通过以上方法制得的甲氨蝶呤与阿伦磷酸钠偶联物为纳米级，可以获得一种新型骨科靶向药物，使得药物能够向骨科病炤部位富集，从而达到更好的治疗效果。

技术领域

本发明属于有机制药生产技术领域。

背景技术

甲氨蝶呤（4-氨基-10-甲基叶酸，MTX）是叶酸类似物，甲氨蝶呤于1988年开始用于治疗类风湿关节炎（RA）。而甲氨蝶呤与阿达木单抗等生物制剂联合用药，可以更有效地缓解RA患者的疾病症状，减缓关节损伤的进展（X线显示），并且可以改善身体功能。与传统药物相比，阿达木单抗等生物制剂的疗效强且持久，且耐受性良好。

阿仑膦酸钠（简称：ALN）1995年在美国以Fosamax的名称上市，用于治疗骨质疏松症和变形性骨炎，1997年5月FDA再次批准其预防骨质疏松和预防骨折的扩大适应症，成为第一个被FDA批准用于预防骨质疏松症的非激素类药物，阿仑膦酸钠对骨的增重作用类似于雌激素，优于降钙素，能显著增加骨密度，降低骨折发生率，口服有效，作用持久，具有良好的耐受性和较高的安全性。

中国专利文献CN 104371009 A提供了一种GnRH 多肽-甲氨蝶呤偶联物的制备方法，在 GnRH 多肽或其类似物含有 D-Lys 单元中的氨基的情况下，通过使甲氨蝶呤 活性酯与 GnRH 多肽或其类似物的 D-Lys 上的氨基发生酰胺化反应制备。该发明提供一种含有甲氨蝶呤的药物组合物，增加药物的靶向性，但是，这些现有技术存在原料成本高，工艺制作复杂，操作要求繁琐等问题，因而无法大规模生产。

发明内容

本发明旨在提供一种便于工业化生产的甲氨蝶呤与阿伦磷酸钠偶联物的制备方法。

本发明包括以下步骤：

1）将甲氨蝶呤与氯化亚砜混合加热，进行第一次回流反应，反应结束后，蒸出过量的氯化亚砜，得甲氨蝶呤的酰氯化产物；

2）在二氯甲烷存在下，将所述甲氨蝶呤的酰氯化产物与阿仑膦酸钠混和加热，进行第二次回流反应，反应结束后，蒸出二氯甲烷，即得纳米级甲氨蝶呤与阿伦磷酸钠偶联物。

通过以上步骤1），甲氨蝶呤分子上的羧基被氯化亚砜取代为酰氯，进而与步骤2）中阿仑膦酸钠分子上的氨基形成目标分子酰胺。

通过本发明以上方法，制得的甲氨蝶呤与阿伦磷酸钠偶联物为纳米级，这种偶联物可以获得一种新型骨科靶向药物，使得药物能够向骨科病炤部位富集，从而达到更好的治疗效果。

进一步地，本发明所述甲氨蝶呤与氯化亚砜的投料摩尔比为1∶2～4。过量的氯化亚砜有利于将甲氨蝶呤上的羧基酰化地更彻底。

所述甲氨蝶呤与阿仑膦酸钠的投料摩尔比为1∶1。该投料比节约原料，可控制甲氨蝶呤与阿仑膦酸钠按1∶1的比例耦合。

附图说明

图1为本发明的反应式。

图2为甲氨蝶呤、阿伦磷酸钠和制成的偶联物的红外表征对比图谱。

图3为甲氨蝶呤、阿伦磷酸钠和制成的偶联物的UV-vis对比图谱。

图4为甲氨蝶呤的核磁共振氢谱。

图5为阿伦磷酸钠的核磁共振氢谱。

图6为甲氨蝶呤与阿伦磷酸钠偶联物的核磁共振氢谱。

图7为通过TRAP染色，纯水（0毫摩尔每升甲氨蝶呤和阿仑膦酸盐的耦合物）对于破骨细胞分化的抑制作用的效果图。