[发明专利]6-羟甲基-6;7-二氢-5H;9H-咪唑并二氮杂卓-8-羧酸叔丁酯的合成方法有效
| 申请号： | 201710512788.8 | 申请日： | 2017-06-29 |
| 公开（公告）号： | CN107325101B | 公开（公告）日： | 2019-03-26 |
| 发明（设计）人： | 徐学芹;周强;于凌波;王瑞琪;刘月领;何燕平;焦家盛;安自强;吴艳;徐富军;马汝建 | 申请（专利权）人： | 上海合全药物研发有限公司 |
| 主分类号： | C07D487/04 | 分类号： | C07D487/04 |
| 代理公司： | 上海浦东良风专利代理有限责任公司 31113 | 代理人： | 张劲风 |
| 地址： | 200131 上海市浦东新区外高*** | 国省代码： | 上海;31 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 甲基 咪唑 二氮杂卓 羧酸 叔丁酯 合成 方法 | ||
1.一种6-羟甲基-6,7-二氢-5H,9H-咪唑并[1,5-A][1,4]二氮杂卓-8-羧酸叔丁酯的制备方法，其特征是，包括以下步骤：第一步咪唑-2-甲醛为起始原料，在乙醇中添加苄胺和氰基硼氢化钠通过还原胺化得到苯甲基(1H-咪唑-5-基甲基)胺；第二步，苯甲基(1H-咪唑-5-基甲基)胺在甲醇中与溴甲基丙烯酸乙酯反应得到乙基 8-苯甲基-6,7,8,9-四氢-5H-咪唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-6-甲酸基酯；第三步，乙基 8-苯甲基-6,7,8,9-四氢-5H-咪唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-6-甲酸基酯在甲醇中氢气条件下通过钯催化剂作用脱苄；第四步在乙醇和三乙醇胺中加入BOC酸酐搅拌即可得到化合物8-叔-丁基 6-乙基 6,7-二氢-5H-咪唑并[1,5-A][1,4]二氮杂卓-6,8(9H)-二甲酸基酯；第五步8-叔-丁基 6-乙基 6,7-二氢-5H-咪唑并[1,5-A][1,4]二氮杂卓-6,8(9H)-二甲酸基酯在四氢呋喃溶液中通过加四氢铝锂搅拌反应可得到6-羟甲基-6,7-二氢-5H,9H-咪唑并[1,5-A][1,4]二氮杂卓-8-羧酸叔丁酯；反应式如下：。
2.根据权利要求1所述的一种6-羟甲基-6,7-二氢-5H,9H-咪唑并[1,5-A][1,4]二氮杂卓-8-羧酸叔丁酯的制备方法，其特征是：第一步在溶剂乙醇中反应，反应温度为25℃。
3.根据权利要求1所述的一种6-羟甲基-6,7-二氢-5H,9H-咪唑并[1,5-A][1,4]二氮杂卓-8-羧酸叔丁酯的制备方法，其特征是：第二步溶剂为甲醇，反应温度10-80℃。
4.根据权利要求1所述的一种6-羟甲基-6,7-二氢-5H,9H-咪唑并[1,5-A][1,4]二氮杂卓-8-羧酸叔丁酯的制备方法，其特征是：所述钯催化剂为10%钯碳或氢氧化钯的一种或两种，反应温度为50℃，反应时间12小时。
5.根据权利要求1所述的一种6-羟甲基-6,7-二氢-5H,9H-咪唑并[1,5-A][1,4]二氮杂卓-8-羧酸叔丁酯的制备方法，其特征是：第四步反应温度为25℃，反应时间为12小时。
6.根据权利要求1所述的一种6-羟甲基-6,7-二氢-5H,9H-咪唑并[1,5-A][1,4]二氮杂卓-8-羧酸叔丁酯的制备方法，其特征是：第五步反应温度为-10℃，反应时间为1小时。
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