[发明专利]6-羟甲基-6;7-二氢-5H;9H-咪唑并二氮杂卓-8-羧酸叔丁酯的合成方法

说明书

本发明涉及6‑羟甲基‑6,7‑二氢‑5H,9H‑咪唑并[1,5‑A][1,4]二氮杂卓‑8‑羧酸叔丁酯的合成方法。主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明反应式如下：本发明产物及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有重要应用。

技术领域

本发明涉及6-羟甲基-6,7-二氢-5H,9H-咪唑并二氮杂卓-8-羧酸叔丁酯的合成方法，即6-羟甲基-6,7-二氢-5H,9H-咪唑并[1,5-A][1,4]二氮杂卓-8-羧酸叔丁酯的合成方法。

背景技术

6-羟甲基-6,7-二氢-5H,9H-咪唑并[1,5-A][1,4]二氮杂卓-8-羧酸叔丁酯(CAS:1250999-49-5)及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有重要应用，有极好前景。但目前暂无完整的合成路线报道。因此，开发一个便宜原料易得，操作方便，反应易于批量生产控制，总体收率适合的合成方法极具意义。

发明内容

本发明的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制，收率较高的6-羟甲基-6,7-二氢-5H,9H-咪唑并[1,5-A][1,4]二氮杂卓-8-羧酸叔丁酯的合成方法。主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。

本发明的技术方案：一种6-羟甲基-6,7-二氢-5H,9H-咪唑并[1,5-A][1,4]二氮杂卓-8-羧酸叔丁酯的合成方法，本发明分5步，第一步，首先由化合物1和和苄胺、氰基硼氢化钠在溶剂乙醇中还原胺化反应得到化合物2，第二步，化合物2与化合物3在溶剂甲醇中反应得化合物4，第三步，化合物4在甲醇中氢气和钯催化剂条件下脱苄得到化合物5，第四步，化合物5在溶剂乙醇和三乙醇胺中上BOC酸酐得到化合物6，第五步，化合物6在四氢呋喃溶液中用四氢铝锂还原得到最终化合物7。反应式如下：

。

上述工艺中，第一步：反应温度为25℃；第二步，反应温度为10-80℃；第三步，所述钯催化剂为10%钯碳或氢氧化钯的一种或两种，反应温度为50℃，反应时间12小时； 第四步，反应温度为25℃，反应时间为12小时。第五步反应温度为-10℃，反应时间为1小时。

本发明的有益效果：本发明反应工艺设计合理，其采用了廉价易得、能规模化生产的原料—咪唑二甲醛，通过五步合成了6-羟甲基-6,7-二氢-5H,9H-咪唑并[1,5-A][1,4]二氮杂卓-8-羧酸叔-丁基酯，节约了合成成本，并可大规模进行生产。

具体实施方式

实施例

苯甲基(1H-咪唑-5-基甲基)胺的合成

将化合物 1 (100 g, 1.04 mol)溶于乙醇(2000 mL) 中，30℃滴加苄胺（110g,1.04mol）, 然后加入冰乙酸（2 mL）。完毕后30℃反应4小时。 氰基硼氢化钠（97g，1.56mol）加入到反应体系中，30℃反应12小时。将反应液倾倒入到饱和氯化铵溶液（1L）中，减压浓缩至0.5L, 然后用乙酸乙酯（1L）萃取3次，合并有机相用饱和食盐水（1L）洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到黄色油状物，直接用于下步反应。

乙基 8-苯甲基-6,7,8,9-四氢-5H-咪唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-6-甲酸基酯的合成