[发明专利]一种注射用托拉塞米及其制备工艺

说明书

本发明涉及一种托拉塞米的冻干粉针及其制备工艺。该冻干粉针剂包含按重量计的托拉塞米1份、碳酸氢钠1份、甘露醇8～17份、pH调节剂适量，调节冻干组合物水溶液的pH值为8.5～9.5。按本发明处方通过所述方法制备得到的托拉塞米冻干粉针具有复溶时间短、水分含量低、外观良好和稳定性高的优点，非常适于临床上使用。

技术领域

本发明涉及医药制剂领域，具体涉及一种注射用托拉塞米制剂及其制备工艺。

背景技术

托拉塞米(Torasemide)是由德国Boehringer Mannheim公司研发的一种磺酰脲类髓袢利尿药，化学名为1-异丙基-3-[(4-间甲苯氨基-3-吡啶基)磺酰基]脲。1993年首次在比利时上市，其后相继在意大利、比利时、美国和英国等国家获准上市，2003年进入我国。托拉塞米是作用于肾小管髓袢的长效利尿药，其临床主要用于治疗充血性心力衰竭、肾脏或肝脏疾病等引起的各种水肿及各种类型的高血压。托拉塞米优于其他利尿剂之处在于利尿作用强、持续时间长、生物利用度高、不良反应少、不会产生利尿抵抗、降压效果显著等。20多年临床应用证实，托拉塞米适应症广，利尿作用迅速强大且持久，不良反应发生率低，更符合药物经济学要求，是临床上值得推广的一类高效利尿剂。

由于托拉塞米为低水溶性物质，因此在注射液、冻干粉针的开发中存在一定的技术难度。关于托拉塞米冻干制剂，现有技术中公开情况如下：

(1)中国专利CN200610039693.0公开了一种托拉塞米的冻干组合物，包含托拉塞米、碳酸氢钠和甘露醇，以及pH调节剂(参见说明书实施例1)，所述制剂对强光、高温、低温均质量稳定，在包装及贮存上无需特殊要求。此外，说明书中还指出托拉塞米和碳酸氢钠的重量比为1:1～9时托拉塞米完全溶解，稳定性好，且重量比优选1:2。

(2)中国专利CN201310146210.7公开了一种含托拉塞米10重量份、碳酸钠1～4重量份和甘露醇100～200重量份的托拉塞米冻干粉针，优选托拉塞米化合物10重量份，碳酸钠2～4重量份，甘露醇100～140重量份。所得制剂经稳定性试验证实，稳定性能良好，适于临床应用。

(3)中国专利201611125793.5公开了一种包含托拉塞米和甘露醇的冻干制剂，其中托拉塞米用量为10g，甘露醇为20g，所述制剂减少了赋形剂的相对用量，且冻干时间较短。然而，发明人通过研究发现，在不添加助溶剂如碳酸氢钠时托拉塞米冻干的溶解性及稳定性均较差。

经发明人实验证实，上述现有技术的冻干制剂或者存在复溶时间长的问题，或者稳定性不佳，均存在一定的不足。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种外观良好、复溶性好、质量稳定、水分和有关物质含量低的托拉塞米冻干粉针制剂，及其制备工艺。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

本发明提供了一种托拉塞米冻干粉针制剂，所述冻干粉针剂按重量计的组成为：

托拉塞米 1份

碳酸氢钠 1份

甘露醇 8～17份

pH调节剂适量，调节冻干组合物水溶液的pH值为8.5～9.5。

其中，“适量”的含义是能够将冻干组合物水溶液的pH值调节至8.5～9.5的pH调节剂的量。进一步地，优选采用pH调节剂调节冻干组合物水溶液的pH值至8.9～9.2。

进一步地，所述pH调节剂选自NaOH、磷酸二氢钠、盐酸、醋酸中的一种或多种，优选NaOH、盐酸中的一种或多种。

本发明还提供一种制备上述冻干组合物的方法，包括将托拉塞米、碳酸氢钠、甘露醇和pH调节剂溶解于注射用水中，并冻干所得溶液的步骤，其特征在于具体包括如下步骤：