[发明专利]一种哈西奈德的制备方法

说明书

本发明提供一种哈西奈德的制备方法，包括：1)氯代反应：在SO₂存在下，化合物1与氯代试剂反应生成化合物2，所述氯代试剂选自乙酰氯、丙酰氯、苯甲酰氯、氯化锂、四氯化碳、氯代丁二酰亚胺、二氯海因中的一种或多种；2)开环反应：化合物2与氟化氢反应，得到哈西奈德。本发明的有益效果是反应条件温和，环境友好，易操作，成本低，具产业化价值，能够有效控制副反应，提高反应收率和质量；工艺设计中不涉及高危反应，易于实现工业化；不存在高污染反应，减轻了环保处理压力。

技术领域

本发明属于医药领域，尤其是涉及一种哈西奈德的制备方法。

背景技术

哈西奈德(Halcinonide)，又名氯氟舒松、哈乐特，化学名为16α，17-[(1-甲基亚乙基)双(氧)]-11β-羟基-21-氯-9-氟孕甾-4-烯-3，20-二酮。分子式：C₂₄H₃₂ClFO₅，分子量：454.9。哈西奈德是一种含氟含氯的合成类的局部应用的强效糖皮质激素，具有较轻的抗炎、抗过敏、止痒、抑制免疫等作用。局部应用能降低毛细管壁和细胞膜的通透性，减少湿性渗透，并能抑制组胺及其他炎症介质的形成和释放，局部应用不易引起全身性副作用，治疗银屑病和湿疹性皮炎效果突出，经皮吸收后其药代动力学的行为与系统应用相同，即不同程度的与血浆蛋白结合，主要肝脏代谢后从肾脏排泄，也有部分从胆汁排泄。

文献Ein neuartiges Verfahren zur Uberfuhrung von 11β,17a,21-Trihydroxy-20-oxo-Steroideinn die 21-Chlor-20-oxo-_△^9(11)16-Derivate(LiebigsAnnalen der Chemie；nb.5；(1982)；p.966-972)中公开了一种哈西奈德的合成工艺，起始物为21-甲磺酸酯，属于常用的21位羟基磺化后再进行氯代或溴代反应，该方法的缺点是需要先磺化，反应收率低，而且容易引入基因毒性杂质，使产品引入基因杂质的风险增大。

发明内容

本发明的目的是提供一种工艺简单、反应条件温和，环境友好的哈西奈德的制备方法。

本发明的技术方案是：一种哈西奈德的制备方法，包括以下工艺和步骤

1)氯代反应：在SO₂存在下，化合物1与氯代试剂反应生成化合物2，所述氯代试剂选自乙酰氯、丙酰氯、苯甲酰氯、氯化锂、四氯化碳、氯代丁二酰亚胺、二氯海因中的一种或多种；

2)开环反应：化合物2与氟化氢反应，得到哈西奈德。

为了取得更好的技术效果，步骤1)反应体系中加入了有机胺，所述有机胺选自吡啶、二甲基吡啶、二乙胺、三乙胺、哌啶、甲酰胺、四氢吡咯中的一种或几种。所述有机胺优选吡啶。

所用SO₂的量与有机胺重量体积比选自15～30％。

为了取得更好的技术效果，步骤1)所述氯代试剂选自氯代丁二酰亚胺或二氯海因。

为了取得更好的技术效果，步骤1)所述氯代试剂与化合物1的摩尔比为1.05～3：1。优选1.1:1。

为了取得更好的技术效果，步骤1)所述反应温度选自-20～40℃，优选0～10℃。

为了取得更好的技术效果，步骤1)所述反应体系的反应溶剂选自吡啶、DMF、二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙腈中的一种或几种。

为了取得更好的技术效果，步骤1)所述化合物1在反应溶剂中的浓度选自0.3～5mol/L。优选0.5mol/L。

为了取得更好的技术效果，步骤1)所述反应的反应时间选自1～3h。