[发明专利]光学活性的木糖醛酸衍生物的盐及其制备纯化方法

说明书

发明涉及医药品中间体光学活性的木糖醛酸衍生物的制备与纯化办法。本发明提供能药物Sotagliflozin的关键中间体L‑木糖醛酸衍生物的纯化方法，通过木糖醛酸的衍生物与相应的碱成盐达到提高化合物纯度的目的。L‑木糖醛酸的衍生物可以应用于药物Sotagliflozin的合成。

技术领域

本发明涉及医药品中间体光学活性的木糖醛酸衍生物的制备与纯化办法。

背景技术

高光学活性的木糖醛酸衍生物的制造方法，现如今主要是通过高光学活性的D-木糖或L-木糖通过上保护基及氧化裸露的伯醇，两步反应制得，其合成方法由美国莱西肯医药有限公司在专利CN102112483中加以公布。L-木糖醛酸是合成Sotagliflozin的关键中间体。

Sotagliflozin作为莱西肯及赛诺菲的治疗糖尿病的实验性新药，通过新型口服钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 1 和 2（SGLT-1 和 SGLT-2）双重抑制剂，该药物有可能成为糖尿病患者的一种治疗选择。 Sotagliflozin 先前在探索性（2 期）研究中已显示出令人鼓舞的结果，包括降低血糖（HbA1c）、改善血糖可变性及用于 1 型糖尿病时与安慰剂相比可减少餐时胰岛素的剂量。 在 2 型糖尿病患者（包括那些有肾损伤的患者）中进行的探索性2 期研究表明其可以降低血糖（HbA1c）、减轻体重及改善血压。目前三期临床实验正在进行中。

发明内容

由于L-木糖为非天然糖类，合成及纯化都存在一定的困难，所以采用价格相对便宜的消旋DL-木糖或者纯度较低的L-木糖合成高光学纯度的L-木糖醛酸衍生物存在有现实的经济利益。

本发明人通过研究发现，木糖醛酸衍生物（式I化合物）可以与多种有机碱和无机碱形成1：1比例的盐类（式II化合物）。

，，

式II中R1,R2为氢原子或羟基的保护基，式II中的构型表示其作为木糖的相对构型。

所述有机碱选自三乙胺，二异丙基乙基胺，苯胺，（S）-1-苯乙胺，（R）-1-苯乙胺，（S）-1-β-萘乙胺，（R）-1-β-萘乙胺，（S）-1-（对氯苯基）乙基胺，（R）-1-（对氯苯基）乙基胺，（S）-1-苯基丙基胺，（R）-1-苯基丙基胺，奎宁，奎尼丁，辛可宁，辛可尼丁，二氢奎宁，二氢奎尼丁，二氢辛可宁，二氢辛可尼丁，所述无机碱选自氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙。

优选的，所述R1,R2为丙叉保护基。

通过光学活性的手性胺可以从消旋的DL-木糖醛酸衍生物拆分出有光学纯度的木糖醛酸衍生物的盐类（式II化合物）

所述光学活性的有机碱选自（S）-1-苯乙胺，（R）-1-苯乙胺，（S）-1-β-萘乙胺，（R）-1-β-萘乙胺，（S）-1-（对氯苯基）乙基胺，（R）-1-（对氯苯基）乙基胺，（S）-1-苯基丙基胺，（R）-1-苯基丙基胺，奎宁，奎尼丁，辛可宁，辛可尼丁，二氢奎宁，二氢奎尼丁，二氢辛可宁，二氢辛可尼丁。

优选的，所述R1,R2为丙叉保护基，光学活性的有机碱选自（S）-1-苯乙胺，（R）-1-苯乙胺，（S）-1-β-萘乙胺，（R）-1-β-萘乙胺，奎宁，奎尼丁，辛可宁，辛可尼丁。

通过光学纯度低的木糖醛酸衍生物经过与有机碱或无机碱形成木糖醛酸衍生物的盐类（式II化合物），再通过重结晶纯化得到高光学纯度的木糖醛酸衍生物的盐类（式II化合物）。