[发明专利]4-异硫氰酸酯基吡唑啉酮类化合物

说明书

本发明涉及4‑异硫氰酸酯基吡唑啉酮类化合物，具有通式I的结构，其中：R¹和R²自各自独立地选自C_1‑6烷基、苯基、取代苯基、苯烷基、噻吩基或萘基。本发明的化合物以4‑位无取代吡唑啉酮出发，经过三步反应合成，制备方法简单易操作。这一化合物为构筑唑啉酮螺[乙烯硫脲]螺羟吲哚这一类多药效团组合结构的化合物奠定了基础。

技术领域

本发明涉及4-异硫氰酸酯基吡唑啉酮类化合物。属于精细有机化学及生物医药技术领域。

背景技术

吡唑啉酮骨架具有重要的生理及药理活性，如氨基比林、安替比林等是重要的解热镇痛药物，依达拉奉是神经保护剂(Acute Pain,1997,1:33-40；CNS Drug Rev.,2006:12,9-20)；乙烯硫脲结构是维生素H等活性分子的重要组成部分；同时，羟吲哚结构更是广泛存在于众多天然产物及药物当中(Eur.J.Med.Chem.,2016,123:858-894)，如抗精神病药物齐拉西酮和治疗帕金森的罗平尼咯等。目前，不同药效团之间的相互组合已经成为寻找新先导化合物的重要方法。

手性是自然界的本质属性之一，近三十年来，制药行业和精细化学品领域对单一对映体手性化合物的巨大需求促进了不对称合成方法学的快速发展。由于羟吲哚结构的重要作用，近二十年来，人们开发了众多的不对称合成方法学用于构建光学活性的羟吲哚骨架。相比于此，手性吡唑啉酮骨架的构建一直到2009年才有第一例报道，之后很快成为了研究热点(Chem.Commun.,2015,51:12890-12907)。

虽然通过一些串联反应可以构筑唑啉酮螺[乙烯硫脲]螺羟吲哚这一类多药效团组合的结构，而其前期的基础药物分子的研究尤其关键。

发明内容

本发明以4-位无取代吡唑啉酮出发，经过三步反应设计并合成了新的4-异硫氰酸酯基吡唑啉酮。这一化合物为构筑唑啉酮螺[乙烯硫脲]螺羟吲哚这一类多药效团组合结构的化合物奠定了基础。

本发明第一方面的技术目的是提供一种4-异硫氰酸酯基吡唑啉酮类化合物，具有通式I的结构：

其中：R¹和R²自各自独立地选自C_1-6烷基、苯基、取代苯基、苯烷基、噻吩基或萘基。

本发明第二方面的技术目的是提供所述4-异硫氰酸酯基吡唑啉酮类化合物的制备方法，包括如下步骤：

(1)式i的化合物与浓盐酸、亚硝酸钠按摩尔比1:1:1～1:1.5:1.5于乙醇中，0℃条件下反应制备式ii的化合物；

(2)式ii的化合物与钯碳(Pd/C)按质量比1:0.05～0.1在甲醇中氢气气氛下，于室温反应过夜制备式iii的化合物；

(3)式iii的化合物，于乙醇中，与二硫化碳、三乙胺按摩尔比1:5:2～1:10:4在室温下反应0.5-1h；之后降温至0℃，再按式iii的化合物：Boc酸酐：4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1:1:0.05～1:1.2:0.1向反应体系中加入Boc酸酐和4-二甲氨基吡啶，反应5min，然后升至室温反应15min结束反应，以制备式I的化合物。

本发明提供的4-异硫氰酸酯基吡唑啉酮类化合物，以4-位无取代吡唑啉酮出发，经过三步反应合成，制备方法简单易操作。这一化合物为构筑唑啉酮螺[乙烯硫脲]螺羟吲哚这一类多药效团组合结构的化合物奠定了基础。

附图说明

本发明附图1幅：

图1是化合物ent-32抑制hCE1的抑制曲线。

具体实施方式