[发明专利]吲哚胺2，3-双加氧酶抑制剂化合物及其制备方法和用途

说明书

本发明提供一种如式I所示的吲哚胺2，3‑双加氧酶抑制剂类化合物，其制备方法、用途和药物组合物。所述化合物具有抑制吲哚胺‑(2，3)‑双加氧酶，活化T细胞的作用。

技术领域

本发明属于医药领域，具体地，涉及一种吲哚胺2，3-双加氧酶抑制剂类化合物及其制备方法和用途。

背景技术

T细胞是淋巴细胞的主要组分，它具有多种生物学功能，其中最主要的作用是免疫作用，从而成为身体中攻击肿瘤细胞，抵御疾病感染的重要工具。色氨酸是维持T细胞生长和增殖的重要氨基酸之一。在哺乳动物体内，色氨酸会循犬尿氨酸途径进行正常的代谢。该途径的限速酶包括色氨酸双加氧酶(tryptophan 2，3-dioxygenase，TDO)、吲哚胺2，3-双加氧酶1(indoleamine2，3-dioxygenasel，IDO1)以及吲哚胺2，3-双加氧酶2(indoleamine2，3-dioxygenase 2，IDO2)三种。然而，很多肿瘤细胞却过度表达了吲哚胺2，3-双加氧酶，导致色氨酸被迅速大量地消耗，从而无法为T细胞提供养分，造成T细胞停止生长和增殖，甚至发生凋亡而被清除。另一方面，色氨酸循犬尿氨酸途径代谢产生的3-羟基邻氨基苯甲酸、喹啉酸、吡啶甲酸等有毒产物又反过来抑制T细胞的活化。此外，在肿瘤引流淋巴结中，过度活跃的IDO还会促使树突细胞直接抑制和抵抗引起抗原反应的T细胞以及T细胞对抗原的识别。因此，在过度表达IDO的肿瘤组织以及肿瘤引流淋巴结中，都会产生一个免疫抑制的肿瘤微环境，使T细胞一进入肿瘤组织就被抑制。因此，通过开发合适的药物来抑制吲哚胺2，3-双加氧酶的过度表达，可以激活T细胞，阻碍肿瘤细胞的继续生长、扩大和迁移，进而达到抑制肿瘤的作用。

在三种色氨酸代谢限速酶中，吲哚胺2，3-双加氧酶1(IDO1)的分布最为广泛。它于1967年在兔小肠中首次被发现，2006年人体中IDO1的晶体结构被确定，其生化功能清晰，对开发IDO1抑制剂具有更为明确的指导作用。此外，实验表明，被敲除了IDO1的小鼠依然可以健康地生活。因此，抑制IDO1的安全程度高，IDO1抑制剂对人体的毒副作用风险也被大大降低。IDO抑制剂的开发分为直接作用于IDO1的小分子药物和通过多种协同途径实现IDO抑制并激活T细胞的小分子药物两大类。

对IDO抑制剂临床研究进展较快的两个化合物分别来自于Incyte公司和NewLink公司。其中，Incyte公司旗下的Epacadostat直接作用于IDO1，目前已经进展到临床三期，通过与默沙东的PD-1抗体Keytruda联合使用，早期数据显示可以显著提高晚期患者的总疾病控制率(73％)，对晚期黑色素瘤的应答率也提高到57％，而单独使用Keytruda时，应答率只有28％左右。另外，数据也表明联合用药的耐受性良好，3级或以上的不良事件发生率较低。在另一项二期的临床试验中，当Keytruda与Newlink公司的IDO抑制剂Indoximod联用时，52％的患者会出现肿瘤明显缩小或者完全消失，73％的患者病情得到控制。这种联用方式同样也表现了很好的耐受性和较低的不良反应发生率。

现有数据表明，IDO抑制剂的开发具有非常广阔的前景，但目前为止尚未有批准上市的IDO抑制剂药物。因此开发具有更好药效学性能和药物动力学性能的IDO抑制剂将具有强大的竞争力。

发明内容

本发明的目的是提供一类具有吲哚胺2，3-双加氧酶抑制作用的新型化合物及其用途。本发明意外地发现，本发明所提供的氘代的吲哚胺2，3-双加氧酶抑制类化合物与相应的非氘代的化合物相比，具有明显更优异的药效学性能和药物动力学性能，具体地体现在氘代化合物在动物体内的暴露量有了显著的提高，因此更适合作为吲哚胺2，3-双加氧酶抑制剂，进而更适用制备治疗吲哚胺2，3-双加氧酶抑制剂类相关疾病的药物。

本发明第一方面提供了一种如式I所示吲哚胺2，3-双加氧酶抑制剂类化合物、或其异构体、或其晶型、药学上可接受的前药、盐、水合物或溶剂合物，