[发明专利]一种奥贝胆酸有关物质的检测方法

说明书

本发明公开了一种奥贝胆酸有关物质的检测方法。该检测方法包括下述步骤：采用高效液相色谱法，将待测物在C18柱中进行梯度洗脱，即可。

技术领域

本发明涉及一种奥贝胆酸有关物质的检测方法。

背景技术

药品是一类特殊商品，是用来诊断、预防及治疗疾病的一类特殊物质，与人们的健康和生命安危有极其密切的关系，其质量控制极为重要。药物安全性评价的一个重要内容是药物中有关物质的质量分数控制。

在药物分析中所称的“有关物质”是指药物中的有机杂质，主要来源于药物活性成分的制备过程，如起始原料、试剂、中间体、副产物和异构体等物质，也可能是制剂在生产、贮藏和运输过程中产生的降解产物、聚合物或晶型转变过程等特征杂质。有关物质的种类与药物的合成路线和制剂工艺密切相关，通过对这些有关物质的测定，可以设法改变其合成路线、实验条件等因素，避免产生有关物质或使其降到最低限度。

奥贝胆酸(Obeticholic Acid)，又名INT-747，由美国Intercept制药公司研制开发，适应症为原发性胆汁性肝硬化(PBC)和非酒精性脂肪性肝病(NASH)，该产品已在美国上市。奥贝胆酸是一种半合成的鹅去氧胆酸，也是法尼酯衍生物X受体的特异性激动剂，是二十年来首个研发用于治疗胆汁淤积性肝病的药物，市场潜力巨大。

奥贝胆酸，化学名为6α-乙基-3α，7α-二羟基-5β-胆烷酸，其结构式如下：

奥贝胆酸的有关物质根据合成方法的不同而有差异，目前合成奥贝胆酸的方法有以下几种：

专利WO02072598及文献Journal of Medicinal Chemistry，2002，45(17)：3569-3572于2002年首次公开报道了包含奥贝胆酸在内的鹅去氧胆酸衍生物的制备方法，由于反应条件苛刻，试剂的毒性较大，在生产中较少采用；

原研公司的专利WO2006122977(中国同族专利CN101203526)公开的方法是以7-KLCA为起始原料，分别经过C-24羧酸酯化、3-羟基硅醚保护、7-羰基形成硅烯醇醚、与乙醛羟醛缩合、C-24酯水解、6-亚乙基氢化、6-乙基构型转化和7-羰基的选择性还原八步反应，合成路线如下所示：

原研公司的专利CN104781272A提及的检测中间体杂质的HPLC方法对上述路线中的有关物质进行分析，发现图谱部分杂质特征峰无法分离，甚至重合。

专利申请CN106749466A公开了的合成工艺如下：

合成路线3中的奥贝胆酸的有关物质如下：OB-6、OB-A、OB-B、OB-C、OB-D、OB-E、OB-F、OB-G、OB-H、OB-I，其中OB-F为鹅去氧胆酸，为奥贝胆酸合成工艺的起始物料；OB-A、OB-B、OB-C是奥贝胆酸立体异构体；OB-6是合成工艺中间体杂质，为工艺杂质，OB-D、OB-E、OB-H、OB-I也为工艺合成过程中产生的工艺杂质，OB-G为降解杂质，上述杂质结构见表0：

表0奥贝胆酸各杂质名称及结构

目前，现有的奥贝胆酸有关物质的检测方法的分离效果不佳。因此，本领域亟需一种分析效果好的奥贝胆酸有关物质的检测方法。

发明内容