[发明专利]一种天然产物四氢氧杂吨酮中的二聚分子的合成方法

说明书

本发明公开了一种天然产物四氢氧杂吨酮中的二聚分子的合成方法，该方法以式1化合物为起始原料，经过迈克尔加成、溴代以及消除、林德格伦氧化和甲酯化、溴代、根岸偶联、乙二醇保护以及臭氧切断、脑文格缩合串联的6π电环化、芳构化、碘甲烷保护、脱除乙二醇保护、环氧化、环氧开环以及戴斯马丁氧化、二碘化钐还原、脱除甲基和叔丁基二甲基硅基保护基、碘代、铃木—宫浦偶联一锅法以及甲基的脱除完成了四氢氧杂吨酮中的二聚分子的不对称全合成。该合成路线设计合理，原料廉价易得，从手性原料出发避免了手性拆分带来的损失，关键反应的中间体易修饰，利用该方法可以合成一系列四氢氧杂吨酮中的二聚分子的类似物，为后续药物化学研究奠定基础。

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体地说是一种天然产物四氢氧杂吨酮中的二聚分子的合成方法。

背景技术

四氢氧杂吨酮中的二聚分子属于呫吨酮类天然产物中的二聚体型天然产物，其二聚方式是由两个四氢呫吨酮的单体通过2,2-连接。它具有抗菌活性，如：对枯草芽孢杆菌的抑制活性能达到LD₉₉为5.5μg/mL。其结构如下：

报道过该天然产物的合成方法有：

Nat.Chem.2015,7(3),234-240。

其合成路线如下：

在该方法中，1)梅克曼缩合时反应的选择性较差，产率较低。

2)反应前期是消旋合成，随后对碘代物采用手性拆分的方法得到了手性的化合物，损失了一半的产物，这非常不符合原子经济性。

3)由于原料的限制导致后续衍生化比较困难，阻碍了其药物化学的进一步研究。

发明内容

针对现有技术存在的问题，本发明的目的是提供一条手性合成路线，且原料易于衍生化，以促进该天然产物后续药物化学的研究。

实现本发明目的具体技术方案是：

一种天然产物四氢氧杂吨酮中的二聚分子的合成方法，特点是：以式1化合物为起始原料，经过迈克尔加成，溴代以及消除、林德格伦氧化和甲酯化得到式3化合物，再经过溴代，根岸偶联，乙二醇保护以及臭氧切断得到式6化合物，然后发生脑文格缩合串联的6π电环化得到式7化合物，然后再经过芳构化、甲基保护以及脱乙二醇保护得到式10化合物，紧接着经过环氧化、环氧开环、戴斯马丁氧化以及二碘化钐还原得到式12化合物，随后经过脱甲基保护、对烯醇的甲基保护以及碘代得到式14化合物，最后经过铃木—宫浦偶联一锅法得到二聚体式15化合物，脱除保护后即得所述天然产物四氢氧杂吨酮中的二聚分子；具体合成路线如下：

式1化合物至式4化合物的合成，参考文献《Angew.Chem.Int.Ed.2008,47,6579-6582》制备。

a)在反应容器中加入式4化合物、四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺，然后加入四三苯基膦钯，与乙烯基格氏试剂制备的锌试剂室温反应3个小时，发生根岸偶联即得式5化合物；其中，式4化合物的摩尔量为0.1到100摩尔；溶剂的用量为每毫摩尔(mmol)式4化合物对应适用范围为10mL；其物质的量的比为式4化合物︰四三苯基膦钯＝20︰1；

b)在反应容器中加入式5化合物、对甲苯磺酸、乙二醇和原甲酸三乙酯室温反应35分钟，得乙二醇保护的产物，随后将粗品加入二氯甲烷，-78℃下进行臭氧切断10分钟，即得式6化合物；其中，式5化合物的摩尔量为0.1到100摩尔；溶剂的用量为每毫摩尔(mmol)式5化合物对应适用范围为10mL；其物质的量的比为式5化合物︰对甲苯磺酸＝10︰1；