[发明专利]一种DMXAA-Pyranoxanthone杂合体化合物及其制备方法与用途

权利要求书

1.一种具有抗肿瘤作用的DMXAA-Pyranoxanthone杂合体化合物，其特征在于，结构如式I所示：

式I中，X＝O；n＝3,4,5,6；Y＝O。

2.一种如权利要求1所述的具有抗肿瘤作用的DMXAA-Pyranoxanthone杂合体化合物的制备方法，其特征在于，包含以下七个步骤：

S1.将3,4-二甲基苯甲酸溶于浓硫酸，分批加入N-溴代琥珀酰亚胺反应8～14h，后处理得2,5-二溴-3,4-二甲基苯甲酸；

S2.将无水氯化锌溶于三氯氧磷，然后加入2,5-二溴-3,4-二甲基苯甲酸与邻羟基苯乙酸，反应温度60～90℃，加热搅拌30～60min，反应结束后分离纯化得2-(7-溴-5,6-二甲基-9-氧-9H-氧杂蒽-4-基)乙酸；

S3.将化合物2-(7-溴-5,6-二甲基-9-氧-9H-氧杂蒽-4-基)乙酸溶于适量溶剂，经H₂/Pd/C还原，分离纯化得5,6-二甲基呫吨酮-2-乙酸；

S4.将无水氯化锌溶于三氯氧磷，然后加入水杨酸及邻苯三酚，反应温度50～95℃，加热搅拌30～60min，反应结束后分离纯化得3,4-二羟基-9H-氧杂蒽-9-酮；

S5.将3,4-二羟基-9H-氧杂蒽-9-酮与1-溴-3-甲基-2-丁烯及蒙脱土K10在微波加热条件下反应，反应结束后分离纯化得吡喃呫吨酮化合物，所述吡喃呫吨酮化合物结构为

S6.将S5中得到的吡喃呫吨酮化合物溶于碱中，滴加溶于有机溶剂中的n-溴取代醇反应，在10～40℃反应20～30h，结束后分离纯化得4-O-(n-羟烷基)吡喃呫吨酮化合物，所述4-O-(n-羟烷基)吡喃呫吨酮化合物的结构式为

S7.将S6中得到的4-O-(n-羟烷基)吡喃呫吨酮化合物及5,6-二甲基呫吨酮-2-乙酸溶于适量有机溶剂，加入缩合剂和催化剂，反应温度10～40℃，反应时间15～30h，分离纯化后得DMXAA-Pyranoxanthone杂合体化合物。

3.如权利要求2所述的具有抗肿瘤作用的DMXAA-Pyranoxanthone杂合体化合物的制备方法，其特征在于：

S1中3,4-二甲基苯甲酸与N-溴代琥珀酰亚胺的投料比为1.0:1.0～5.0；

S2中2,5-二溴-3,4-二甲基苯甲酸与邻羟基苯乙酸的投料比为1.0:1.0～5.0；三氯氧磷与无水氯化锌的投料重量比为5.0～10.0:1.0；

S3中的溶剂为甲醇、乙醇和二氯甲烷中的一种；所用氢气压力为1.0～1.5atm；

S4中水杨酸与邻苯三酚的投料摩尔比为1.0:1.0～3.0；三氯氧磷与无水氯化锌的投料重量比为5.0～10.0:1.0；加热方式为微波加热或者油浴加热；

S5中3,4-二羟基-9H-氧杂蒽-9-酮与1-溴-3-甲基-2-丁烯的投料比为1.0:1.0～3.0；3,4-二羟基-9H-氧杂蒽-9-酮与蒙脱土K10的投料比为1.0:1.0～3.0；

S6中吡喃呫吨酮化合物与n-溴取代醇的投料比为1.0:1.0～3.0；所用碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾中的任何一种；所用有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷和四氢呋喃中的一种；

S7中4-O-(n-羟烷基)吡喃呫吨酮化合物、5,6-二甲基呫吨酮-2-乙酸和缩合剂的投料摩尔比为1.0:1.0～3.0:1.0～3.0；所用缩合剂为N,N-二环己基碳二亚胺、N,N-二异丙基基碳二亚胺和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐中的任何一种，所用催化剂为4-二甲氨基吡啶。

4.如权利要求2所述的具有抗肿瘤作用的DMXAA-Pyranoxanthone杂合体化合物的制备方法，其特征在于：

S3中的溶剂为甲醇；

S4中加热方式为微波加热；

S6中所用有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；

S7中催化剂4-二甲氨基吡啶的加入量为4-O-(n-羟烷基)吡喃呫吨酮摩尔投料量的5～10％。

5.权利要求1所述的具有抗肿瘤作用的DMXAA-Pyranoxanthone杂合体化合物在制备多靶点癌症治疗药物中的应用。