[发明专利]一种DMXAA-Pyranoxanthone杂合体化合物及其制备方法与用途

说明书

本发明公开了一种具有抗肿瘤作用的DMXAA‑Pyranoxanthone杂合体化合物及其制备方法与用途。该化合物的结构如式I所示。其制备方法包括：三个步骤制备DMXAA，两个步骤制备pyranoxanthone，两个步骤将DMXAA和pyranoxanthone骈合为DMXAA‑Pyranoxanthone杂合体化合物。本发明所述DMXAA‑Pyranoxanthone杂合体化合物以及DMXAA/pyranoxanthone联合药物对乳腺癌、肝癌、白血病细胞具有优良的体外肿瘤细胞增殖抑制活性，并且能多靶点诱导肿瘤细胞的凋亡。本发明所述DMXAA‑Pyranoxanthone杂合体化合物以及DMXAA/pyranoxanthone联合药物可以应用于制备治疗癌症药物。

技术领域

本发明属于药物领域，具体涉及一种具有抗肿瘤作用的DMXAA-Pyranoxanthone杂合体化合物及其制备方法，以及该杂合体化合物在制备抗肿瘤药物中的应用

背景技术

众所周知，癌症已经成为当今威胁人类健康的高发疾病之一。在许多国家，肿瘤的发病率不断增加，已经成为第一致死性疾病。目前，针对肿瘤的治疗已经有许多方法，其中有不少具有一定的效果，但通常会带来严重的系统毒性、癌症的转移和复发，距离癌症的根治仍具有一定的距离。因而，研发高效、安全、低毒性的癌症治疗药物已成为当今药物研究的热点和难点。

呫吨酮类化合物(xanthones)是一类具有广泛药理活性的杂环化合物，据文献报道，此类化合物具有抗癌、抗疟、抗HIV、抗惊厥等作用，可抑制胆碱酯酶、α-糖苷酶、拓扑异构酶、蛋白激酶及各种芳香酶的活性，同时具有较好的抗氧化作用。因此，xanthones在新药的设计、开发上经常被作为重要的药核骨架。

5,6-二甲基呫吨酮-2-乙酸(DMXAA)，由新西兰奥克兰大学肿瘤研究中心研制开发的一个抗肿瘤化合物，已经进入临床III期(Rehman,F.；Rustin,G.Exp.Opin.Inv.Drugs2008,17,1547-1551)。但DMXAA的抗肿瘤细胞增殖活性并非特别活泼，临床所使用的剂量大，达到4.9g/m2(Li,J.；Jameson,M.B.；Baguley,B.C.；Pili,R.；Baker,S.D.Clin.CancerRes.2008,14,2102-2110),由此导致DMXAA在临床应用时具有一定的心脏毒性、视觉障碍、尿失禁和引起病人的焦虑感和躁动不安(Zhou,S.F.；Kestell,P.；Baguley,B.C.；Paxton,J.W.Invest.New Drugs 2002,20,281-295)。因此，解决该抗肿瘤药物的毒副作用，提高该抗肿瘤药物的抗癌活性及疗效、降低毒副作用是业界亟待解决的技术问题。

发明内容

有鉴于此，本发明的首要目的在于提供一种具有抗肿瘤作用的DMXAA-Pyranoxanthone杂合体化合物(简称D-P-n杂合体化合物)，提高DMXAA的抗肿瘤活性及降低其毒副作用。

本发明的另一目的在于提供上述的具有抗肿瘤作用的DMXAA-Pyranoxanthone杂合体化合物的制备方法，基于药物拼接原理，利用pyranoxanthone与DMXAA构建DMXAA-pyranoxanthone(D-P-n)杂合体化合物。

本发明的再一目的在于揭示D-P-n杂合体化合物的多靶标导向抗肿瘤特性，从而公开了D-P-n杂合体化合物在制备癌症治疗药物中的应用，尤其是其在制备治疗肝癌药物和乳腺癌药物中的应用。

本发明的目的通过下述技术方案实现：

一方面，本发明提供了具有抗肿瘤作用的DMXAA-Pyranoxanthone杂合体化合物，其结构如式I所示：

式I中，X＝O，N；n＝2,3,4,5,6,7,8；Y＝O，N。

优选地，式I中，X＝O；n＝3,4,5,6；Y＝O。