[发明专利]一种艾瑞昔布及其中间体的制备方法

说明书

本发明涉及一种艾瑞昔布及其中间体的制备方法。通过本发明提供的方法，中间体(III)的收率显著提高。本发明涉及的艾瑞昔布的制备方法以对甲磺酰苯基环氧乙烷为起始原料，经亲核开环、酰基化、氧化及环合得到终产品N‑正丙基‑3‑(4‑甲基苯基)‑4‑(4‑甲磺酰基苯基)‑2，5‑二氢吡咯‑2‑酮，该方法路线短，操作简单，适合工业化放大生产。

技术领域

本发明涉及一种艾瑞昔布及其中间体的制备方法。

背景技术

艾瑞昔布，化学名为：(N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2，5-二氢吡咯-2-酮)，结构如式(I)所示：

艾瑞昔布作为一种高度选择性COX-2抑制剂，它主要抑制COX-2，从而抑制炎性前列腺素的产生，抑制炎症，因较少抑制COX-1，因此很少影响生理保护功能。

关于艾瑞昔布的制备方法，CN1134413C中公开了两条路线，第一条：以4-甲基氧化苯乙烯为原料，经亲核开环、酰化、氧化及环合等至少四步反应得到艾瑞昔布，第二条：以4-甲磺酰基氧化苯乙烯为起始原料，经亲核开环、酰化、氧化及环合的步骤得到艾瑞昔布。CN101386590A公开了艾瑞昔布类似物的结构及其制备方法。在这两篇专利文献中，酰化步骤均使用酰氯来完成，不仅收率低，酰氯的制备不可避免的使用SOCl₂，该试剂具有强刺激性，对生产人员的身体健康以及环境带来了严重的损害。此外，CN1134413C实施例中的氧化及环合步骤需要采用柱层析的方法来纯化，操作复杂、成本高，且不适宜于放大生产，因此，如何针对现有工艺进行优化与改进，从而简化实验操作、提高反应收率，提供一条经济、绿色且适合工业化大规模生产的工艺路线仍然是亟待解决的问题。

发明内容

本发明提供了一种艾瑞昔布及其中间体的制备方法，该方法更加适合工业化放大生产的需求。

本发明提供了一种制备如式(III)所示的化合物的方法，该方法包括在缩合剂作用下化合物(IV)与4-甲基-苯乙酸反应成酰胺的步骤。

本发明中所述的缩合剂选自CDI、DCC、DIC、EDCI，优选CDI、EDCI，最优选CDI，具体来讲上述缩写分别是：N，N’-羰基二咪唑(CDI)、二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)。

本发明中公开的缩合剂选用DCC时，反应需加入催化量的4-N，N-二甲基吡啶(DMAP)或者4-PPY(4-吡咯烷基吡啶)，选用EDCI做缩合剂时，反应需要加入催化量的HOBT(1-羟基苯并三唑)，以确保反应较好的发生。

本发明中公开的制备化合物(III)的方法，相比于CN1134413C中公开的方法，极大的提高了化合物(III)的收率。

本发明还公开了一种制备艾瑞昔布的方法，该方法包含上述制备化合物(III)的步骤。

本发明公开的制备艾瑞昔布的方法，在得到上述化合物(III)的基础上，进一步包括使用Jone’s试剂或者吡啶三氧化铬溶液将化合物(III)氧化成化合物(II)的步骤。

本发明还公开了由化合物(III)氧化成化合物(II)步骤的更优的后处理方法，无需柱层析，选用选自乙醇、甲醇、乙腈、丙酮、二氧六环、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮与水的单一溶剂或者两种以上的溶剂对化合物(II)进行重结晶即可。

本发明中公开的制备艾瑞昔布的方法还包括将化合物(II)在碱性介质作用下环合成艾瑞昔布的步骤。