[发明专利]多重刺激响应性壳交联聚合物胶束及其制备方法

说明书

本发明公开了一种多重刺激响应性壳交联聚合物胶束及其制备方法，该聚合物胶束是通过ATRP和点击化学反应合成以聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯为亲水链、聚甲基丙烯酸二茂铁甲酰氧基乙酯为疏水链的双亲两嵌段聚合物，该聚合物在水中自组装形成尺寸均一的核壳胶束后，再与N,N′‑二(溴乙酰基)胱胺交联反应制备而成。本发明壳交联聚合物胶束具有温度、pH、光、氧化、还原刺激响应性，在药物的控制释放过程中，药物可以在不同刺激单一触发下释放，还可以通过多种刺激的共同触发实现药物的控制释放，在抗癌药物的控制释放等领域具有广阔的应用前景。

技术领域

本发明属于刺激响应性聚合物材料技术领域，具体涉及一种温度、pH、光和双氧化还原五重刺激响应性壳交联聚合物胶束及其制备方法。

背景技术

智能响应药物输送系统又称为刺激响应性或环境敏感性药物输送系统，它是由智能聚合物材料构成的具有自我反馈功能的药物(抗癌药、抗炎药、蛋白质、基因等)输送系统，同时也可以用于其它客体分子(酶、催化剂、荧光分子、染料)的运载。智能聚合物材料通过合理的分子设计和制备方法使其材料本身具有生物所赋予的高级功能，如自修与自增殖能力、认识与鉴别能力、刺激-响应(pH、温度、氧化还原物质、超声波、电磁场、光、葡萄糖等)能力等，其应用领域广泛，如反应器、传感器、药物载体、生物成像、酶的固定化等领域。刺激响应纳米输送系统集传感、处理及执行功能于一体，能够传达病变处信息，并作出相应的反馈及响应，控制运载物质定时定量地释放，从而实现高效和合理的智能化控制的目的。这种优异的性能主要取决于材料本身所具有的特性，如具有各种刺激响应行为、良好的生物相容性、可降解性等。

众所周知，大部分的刺激响应性材料被设计为只具有单重的刺激响应行为，但生物体中的微环境和生物分子(如多肽、酶、核糖核酸)在适应其周围环境时构像的变化都是十分复杂的，同时影响因素不是单一的。因此，为了模拟和应对这种复杂的情况，多重刺激响应性聚合物材料更具有潜力和可行性。到目前为止，具有多重刺激响应性的聚合物纳米系统(如胶束、囊泡、微凝胶、纳米“笼”以及其他组装体)已经得到深入的研究。Wang等合成了一种四重刺激响应聚合物纳米载体，其包含光响应的疏水核、温度和pH响应的亲水壳和还原性响应的二硫键作为连接键。另外利用荧光药物分子尼罗红(NR)探究了载体在不同多重刺激下的控制释放行为。Thayumanavan等通过先聚合后修饰的方法制备了一系列同时对化学、物理和生物刺激响应特性的聚合物，通过动态光散射和客体分子NR的释放过程详细研究了其刺激响应行为。在不同应用领域中，这种可同时对不同刺激源响应的多重刺激响应聚合物更加具有适应性和潜力。

癌症细胞作为药物运输最重要的作用目标，其胞内与胞外都处于偏酸性的环境，而正常的组织细胞则处于中性的环境，这是由于癌变的细胞新陈代谢普遍高于正常组织细胞。癌变组织具有高渗透长滞留效应，这更加有利于纳米级的药物输送系统进入和滞留癌变细胞内环境。更加重要的是，癌变细胞还表现出氧化还原电势不均质的特性且都高于正常细胞，这是由于其细胞内表达氧化或还原物质过多造成的。有些细胞表达较多的谷胱甘肽(GSH)而表现出较强的还原环境。同样还有些癌变细胞会表现出较高的氧化应激，这是因为其产生过多的活性氧(ROS)。更加复杂的是，不同的GSH/ROS水平会在不同的癌变细胞中发现，或在同一癌症细胞的不同区域，或者同一癌变细胞的不同生长时期。然而，为了应对这种GSH和ROS不均一的癌变细胞微环境，只有较少的研究者报道了氧化还原双响应的纳米结构。例如Shen等报道了一种具有氧化还原不均性响应的药物前驱体纳米囊泡，这种纳米结构可以在GSH或者ROS刺激下实现药物的控制释放。基于二甲硫醚键的氧化还原特性，He等合成了一种氧化还原双响应的载药纳米系统，同时使用硫醚键作为紫杉醇和脂肪酸的链接键，另外他们在实验中发现其氧化还原响应特性由于二甲硫醚键。

到目前为止几乎没有相关的研究，将双氧化还原刺激同其他刺激组合，来制备具有更好的实用性和多功能性的多重刺激响应聚合物材料。所以为了应对像癌变细胞的复杂环境，需要研发更加优异的药物运输系统。

发明内容