[发明专利]氘代替格瑞洛衍生物、制备方法及其在制备抗凝药物中的应用

说明书

技术领域

本发明属于化学领域，涉及P2Y12受体抑制剂替格瑞洛氘代前药衍生物，及其制备方法和在抗血小板凝集的应用。

背景技术

急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)是一种严重威胁人类健康的心血管类疾病，据世界卫生组织(WHO)2008年统计，全球有接近1/4的死亡病例来源于心脑血管类疾病。在急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)的病理生理过程中，血小板在动脉粥样硬化斑块破裂后的血栓形成及进展中起重要作用。二磷酸腺苷(ADP)受体P2Y12抑制剂是近年来抗血小板聚集药物的研究热点，P2Y1受体是血小板活化的起始途径，ADP首先与P2Y1受体结合，引起磷酸二酯酶(PDE)活化、血小板变形等，形成快速可逆但作用较弱短暂的血小板聚集，随后释放的ADP可通过与P2Y12受体结合，激活并放大该信号通路，形成稳定而持久的血小板聚集，因此临床上已经开发数种针对P2Y12受体的药物，能有效阻断ADP介导的信号通路，从而抑制血小板活化与聚集。

在2011年，口服型的可逆的选择性P2Y12受体抑制剂替格瑞洛(Brilique，ticagrelor)被批准上市，其结构式如下：

替格瑞洛为非前体药物，不需要代谢活化，能直接作用于P2Y12受体，在体内可快速生成其主要循环代谢产物AR-C124910XX，药物本身及其代谢产物均有活性，可快速强效地抑制ADP介导的血小板聚集，而且有效性不受肝脏CYP2C19基因多态性影响。与氯吡格雷相比，替格瑞洛作为一种新型抗血小板药物，无需代谢激活，起效迅速，能明显降低心梗、心血管死亡等首要终点事件，没有引起严重的并发症的发生，并且替格瑞洛与P2Y12受体可逆结合，对于那些先期服药后需要进行经冠状动脉介入治疗的病人尤为重要。成功上市的替格瑞洛已经成为格雷类口服抗血小板聚集不可缺少的药物。

发明内容

本发明提供了一种半衰期更长和生物利用度更高的氘代替格瑞洛衍生物及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

本发明还提供了一种上述氘代替格瑞洛衍生物的制备方法以及该氘代替格瑞洛衍生物在制备抗凝药物中的应用。

一种氘代替格瑞洛衍生物，包括具有如下所示结构通式(I)结构的化合物、及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物：

其中：R₁为丙烷基、氘代的丙烷基；作为优选，R₁为1-d-丙烷基，1,1-2d-丙烷基，丙烷基-d7；

R₂为H、氘代乙酰基，缬氨酰基，甘氨酰基或脯氨酰基；作为优选，所述R₂为H、缬氨酰基。

更进一步地，所述氘代替格瑞洛衍生物包括下述优选化合物、及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物：

相对于替格瑞洛，氘代衍生物化合物(I-1)～化合物(I-3)在肝微粒体溶液中的代谢稳定性高于替格瑞洛，特别是化合物(I-2)和化合物(I-3)的代谢稳定性更高。

为进一步增强药物的吸收，本发明将乙酰基，缬氨酰基，甘氨酰基或脯氨酰基等引入到上述氘代衍生物中，封闭了替格瑞洛的代谢位点；特别是，将缬氨酰基引入到氘代衍生中，提高了药物的生物利用度，同时延长了药物的半衰期。

本发明还提供了一种制备式(I-I)所示化合物的方法，包括：将含有氘代乙酰基，缬氨酰基，甘氨酰基或脯氨酰基的前体化合物与式(II)所示的化合物进行反应，最后脱保护得到所述的式(I-I)所示化合物，其中R₁定义同上，R₂为氘代乙酰基，缬氨酰基，甘氨酰基或脯氨酰基：

以R₂为缬氨酰基为例，其是由如下方法制备得到：

DCC与DMAP存在条件下，Boc-缬氨酸与式(II)所示的化合物在有机溶剂中进行反应，反应得到的中间体，经过脱保护反应，最终得到式(I-I)所示的化合物。

当R₂为H时，式(I)所示的化合物结构如下式(I-II)所示：