[发明专利]一类5位环取代的具有苯甘氨醇类结构的2,4-二氨基嘧啶类化合物、其制备及用途

说明书

本发明公开了一类5位环取代的具有苯甘氨醇类结构的2,4‑二氨基嘧啶类化合物、其制备及用途。本发明的化合物结构如通式I所示，各取代基的定义如说明书和权利要求书中所述。本发明的化合物，对Tel‑BaF3‑FLT3及BaF3‑FLT3‑ITD突变细胞表现出显著抑制活性，对Tel‑BaF3‑cKIT细胞活性较弱，表现出很好的选择性，是非常有潜力的FLT3抑制剂。

技术领域

本发明涉及一类5位环取代的具有苯甘氨醇类结构的2,4-二氨基嘧啶类化合物、制备方法及用途。

背景技术

急性髓细胞白血病(AML)是成年人白血病中最常见的一种恶性增殖性疾病，占80-90％。在美国，每年有超过10000人新诊断为白血病，与每年白血病死亡人数相近。目前AML主要治疗方案为化学药物疗法及造血干细胞移植，但是该类治疗方法缺乏持续有效性，年长病人耐受性差，对于60岁以下的病人，5年生存率只有40％。近年来，蛋白激酶抑制剂是抗肿瘤药物研发的热点领域，研究发现，70％以上的AML病人和急性淋巴白血病(ALL)患者体内FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)高表达，FLT3与AML的发生、发展密切相关。

FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)的基因位于染色体13q12，是一种第三类受体酪氨酸激酶，它与血小板生长因子受体(RDGF)、Kit激酶配体(Kit)、群落刺激因子1受体(CSF-1R)高度同源。FLT3结构由胞外区、近膜区和酪氨酸激酶催化区三部分组成，其中胞外区由5个免疫球蛋白lgG组成，是配体与FLT3结合域。FLT3高表达于正常造血干细胞/祖细胞中，其配体高表达于骨髓基质细胞。FLT3与配体结合后，受体二聚化，同时酪氨酸激酶域磷酸化，使得FLT3激活活化，继而介导一系列下游信号通路，如MAPK、AKT、Ras等信号通路，在细胞的存活、增殖及分化中具有重要作用。

1996年，在AML病人中首次发现近膜区FLT3内部串联重复突变(FLT3-ITD)，约23％的AML患者存在这一的突变；之后研究发现，FLT3受体激酶结构域也会出现点突变(FLT3-TKD)，最常见的TKD突变发生在密码子835位，它在AML患者中比例约为7％。突变的FLT3能不依赖配体，独自发生二聚化和活化过程，它能活化STAT5信号通路，表明STAT5磷酸化水平可以作为FLT3突变活化的替代性标志物。FLT3突变激酶的持续活化诱导细胞因子依赖的细胞系如Ba/F3、32D细胞自发增殖。已有研究表明，FLT3激活突变是AML中白血球增生和不良预后的重要因素之一，使得AML患者的治疗面临很大的挑战。

鉴于FLT3激活突变导致AML疗效较差的情况，研发靶向FLT3抑制剂已成为抗肿瘤药物研究的热点。FLT3一代抑制剂如Sunitinib,sorafenib，这类抑制剂对FLT3具有抑制作用，但对其它靶点也有很好的活性，选择性较差。选择性相对较高的FLT3二代抑制剂如AC220、PLX3397等已进入临床研究，但是这类抑制剂只表现出短暂的响应，很快出现耐药问题影响疗效。此外，最先进的临床研究化合物如AC220、PKC412具有c-KIT与FLT3激酶双重抑制活性，容易引发合成致死骨髓抑制毒性，存在很大的安全隐患。

因而，设计并筛选出选择性高，活性好并且对FLT3-ITD突变有活性的靶向FLT3抑制剂迫在眉睫。

发明内容

本发明的目的在于提供一种5位环取代的2,4-二氨基嘧啶类化合物，对FLT3及FLT3-ITD具有很高的活性，同时对c-KIT具有很好的选择性，具有优异的研发前景。

本发明的第一方面，提供一种通式I化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物或前药，

式中，*表示消旋、R型或S型；

X为氢、卤素、-NHCOR₃、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤代C1-C8烷基；R₃为C2-C10烯基、C1-C8烷基；