[发明专利]一种扶安霉菌素骨架的合成方法

权利要求书

1.一种扶安霉菌素骨架的合成方法，其特征在于，以式1化合物为起始原料，经过薗头偶联，脱除硅保护基两步转化得到式3化合物；同时以式4化合物为起始原料，经过匹尼克氧化、甲酯化得到片段式6；式3化合物和式6化合物经过薗头偶联，硅基保护酚羟基，选择性脱除甲氧基，还原炔键得到式10化合物，随后发生6π电环化，活化酚羟基与丙炔发生二次薗头偶联，脱除硅基保护基得到式12化合物，紧接着与式13化合物发生Ullmann偶联，经过甲基保护，匹尼克氧化，傅里德－克拉夫茨酰基化得到式16化合物，然后水解酯，与氨基酸缩合，金催化下水解炔键为酮，得到五甲氧基保护的扶安霉菌素骨架式18化合物；具体合成路线如下：

a)式1化合物在双苄腈二氯化钯、碘化亚铜做催化剂，三叔丁基四氟硼酸膦为配体，在甲苯和二异丙胺的混合溶剂中与三异丙基硅基乙炔于110℃温度下反应24小时，即可得到式2化合物；其中，式1化合物的摩尔量为0.1到100摩尔；溶剂的用量为每毫摩尔式1化合物对应适用范围为10mL，其中，甲苯和二异丙胺的体积比为5︰1；其物质的量的比为式1化合物︰双苄腈二氯化钯︰三叔丁基四氟硼酸膦︰碘化亚铜＝100︰7︰14︰5；

b)式2化合物在四氢呋喃作溶剂，四丁基氟化铵脱除硅基保护基，室温反应7个小时，即可得式3化合物；其中，式2化合物的摩尔量为0.1到100摩尔；溶剂的用量为每毫摩尔(mmol)式2化合物对应适用范围为10mL；其物质的量的比为式2化合物︰四丁基氟化铵＝5︰6；

c)式4化合物在以乙腈和水作为混合溶剂，磷酸二氢钠为缓冲剂，双氧水还原副产物的条件下，亚氯酸钠氧化作用下0℃反应24个小时，发生匹尼克氧化，即得式5化合物；其中，式4化合物的摩尔量为0.1到100摩尔；溶剂的用量为每毫摩尔式4化合物对应适用范围为10mL，其中，乙腈和水的体积比为5︰1；其物质的量的比为式4化合物︰磷酸二氢钠︰亚氯酸钠︰双氧水＝100︰23︰145︰150；

d)式5化合物在N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，碳酸钾为碱，与硫酸二甲酯在室温下反应5个小时，即得式6化合物；其中，式5化合物的摩尔量为0.1到100摩尔；溶剂的用量为每毫摩尔式5化合物对应适用范围为10mL；其物质的量的比为式5化合物︰碳酸钾︰硫酸二甲酯＝20︰10︰21；

e)式3化合物和式6化合物在以N,N-二甲基甲酰胺和三乙胺为混合溶剂，双三苯基膦二氯化钯和碘化亚铜的催化作用下，于80℃反应1个小时，发生薗头偶联，即得式7化合物；其中，式3化合物的摩尔量为0.1到100摩尔；式6化合物的摩尔量为0.1到100摩尔；溶剂的用量为每毫摩尔式6化合物对应适用范围为10mL，其中，N,N-二甲基甲酰胺和三乙胺的体积比为5︰1；其物质的量的比为式3化合物︰式6化合物︰双三苯基膦二氯化钯︰碘化亚铜＝13︰10︰1︰2；

f)式7化合物在以二氯甲烷作为溶剂，三乙胺为碱的条件下，与三异丙基硅基三氟甲磺酸酯在0℃反应3个小时，保护羟基得式8化合物；其中，式7化合物的摩尔量为0.1到100摩尔；溶剂的用量为每毫摩尔式7化合物对应适用范围为10mL；其物质的量的比为式7化合物︰三异丙基硅基三氟甲磺酸酯︰三乙胺＝2︰3︰4；

h)式8化合物在以二氯甲烷为溶剂，三氯化硼作用下选择性的脱除酯羰基邻位的甲氧基，在-78℃缓慢升至室温的过程中，反应1个小时，即得式9化合物；其中，式8化合物的摩尔量为0.1到100摩尔；溶剂的用量为每毫摩尔式8化合物对应适用范围为10mL；其物质的量的比为式8化合物︰三氯化硼＝10︰11；

i)式9化合物在以四氢呋喃为溶剂，钯/硫酸钡和喹啉的条件下，用氢气作为还原剂，室温下反应0.5-2个小时，即得式10化合物；其中，式9化合物的摩尔量为0.1到100摩尔；溶剂的用量为每毫摩尔式9化合物对应适用范围为10mL；其质量的比为式9化合物︰钯/硫酸钡︰喹啉＝5︰1︰1；

j)式10化合物在以1,1-二氯乙烷作为溶剂，60℃水浴加热，在500瓦功率的高压汞灯照射下反应8个小时发生6π电环化，随后在N,N-二甲基甲酰胺溶液中与N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺反应1个小时，活化酚羟基，即得到式11化合物；其中，式10化合物的摩尔量为0.01到100摩尔；溶剂的用量为每毫摩尔式10化合物对应适用范围为10mL；其物质的量的比为式10化合物︰N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺＝1︰1；

k)式11化合物以N,N-二甲基甲酰胺和三乙胺为混合溶剂，双三苯基膦二氯化钯和碘化亚铜的催化作用下，于80℃与丙炔反应9个小时，发生薗头偶联，得到偶联产物，随后与四丁基氟化铵三水化合物反应，脱除硅基保护基，即得式12化合物；其中，式11化合物的摩尔量为0.1到100摩尔；溶剂的用量为每毫摩尔式11化合物对应适用范围为10mL，其中，N,N-二甲基甲酰胺和三乙胺的体积比为1︰1；其物质的量的比为式11化合物︰双三苯基膦二氯化钯︰碘化亚铜︰丙炔︰四丁基氟化铵三水化合物＝5︰1︰1︰10︰5；

l)式12化合物与式13化合物在N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，碳酸铯作为碱，溴化亚铜作为催化剂，120℃高温下反应2个小时，发生乌尔曼反应，即得到式14化合物；其中，式12化合物的摩尔量为0.1到100摩尔；式13化合物的摩尔量为0.1到100摩尔；溶剂的用量为每毫摩尔式12化合物对应适用范围为10mL；其物质的量的比为式12化合物︰式13化合物︰碳酸铯︰溴化亚铜＝2︰3︰3︰1；

m)式14化合物在丙酮为溶剂，碳酸钾为碱，与硫酸二甲酯在70℃下反应2个小时，即得到式15化合物；其中，式14化合物的摩尔量为0.01到100摩尔；溶剂的用量为每毫摩尔式14化合物对应适用范围为10mL；其物质的量的比为式14化合物︰碳酸钾︰硫酸二甲酯＝1︰2︰4；

n)式15化合物在二甲亚砜和水作为混合溶剂，亚氯酸钠氧化作用下，于0℃反应3个小时，得到匹尼克氧化的产物，随后溶解在二氯甲烷溶液中，与草酰氯和催化量的N,N-二甲基甲酰胺作用，在0℃下反应50分钟得到苯甲酰氯产物；紧接着溶解在六氟异丙醇中，在室温下反应9个小时，即得到式16化合物；其中，式15化合物的摩尔量为0.01到100摩尔；溶剂的用量为每毫摩尔式15化合物对应适用范围为10mL，其中，二甲亚砜和水的体积比为5︰1；其物质的量的比为式15化合物︰亚氯酸钠︰草酰氯︰N,N-二甲基甲酰胺＝10︰29︰20︰5；

o)式16化合物在四氢呋喃、甲醇和水的混合溶剂中，与氢氧化钠作用，在70℃反应10个小时，水解甲酯为甲酸，即得到苯甲酸化合物；随后在N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，三乙胺为碱，在卡特缩合剂作用下与2-甲基-L-丝氨酸甲酯盐酸盐发生缩合反应，于室温下反应9个小时，即得到式17化合物；其中，式16化合物的摩尔量为0.01到100摩尔；溶剂的用量为每毫摩尔式16化合物对应适用范围为10mL；其物质的量的比为式16化合物︰三乙胺︰卡特缩合剂︰2-甲基-L-丝氨酸甲酯盐酸盐＝10︰90︰15︰52；

p)式17化合物在二氯甲烷为溶剂，三苯基膦金三氟甲烷磺酸酯为催化剂，在室温下反应0.5个小时，水解炔键为酮，三氟甲磺酸质解金配合物，即得到式18化合物；其中，式17化合物的摩尔量为0.01到100摩尔；溶剂的用量为每毫摩尔式17化合物对应适用范围为10mL；其物质的量的比为式17化合物︰三苯基膦金三氟甲烷磺酸酯︰三氟甲磺酸＝10︰1︰10。