[发明专利]一种扶安霉菌素骨架的合成方法

说明书

本发明公开了一种扶安霉菌素骨架的合成方法，该方法以式1化合物为起始原料，经过薗头偶联反应，脱除硅保护基两步转化得到式3化合物。同时以式4化合物为起始原料，经过匹尼克氧化、甲酯化得到式6化合物。式3化合物和式6化合物经过薗头偶联反应，硅基保护酚羟基，选择性脱除甲氧基，还原炔键，6π电环化，活化酚羟基发生二次薗头偶联反应，脱除硅基保护基，乌尔曼反应，甲基保护，匹尼克氧化，傅里德－克拉夫茨酰基化，水解酯，与氨基酸缩合，金催化下水解炔键为酮得到五甲氧基保护的扶安霉菌素，实现了扶安霉菌素骨架的合成。该合成路线设计合理，原料廉价易得，操作简单易行，关键反应中间体易修饰，利用该方法可以实现多种多环型呫吨酮类天然产物的合成研究。

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体地说是一种合成扶安霉菌素骨架的合成方法。

背景技术

扶安霉菌素是属于呫吨酮类天然产物中的多环型结构的类型。从海洋链霉菌属中分离出的扶安霉菌素骨架对结肠癌细胞和胃癌细胞表现出良好的细胞毒性，其IC₅₀值达到0.8μM(Dong-Chan Oh et.al.,J.Nat.Prod.,2015,78,524–529)。扶安霉菌素天然产物结构主要包括一个呫吨酮环和一个手性氨基酸片段，因此合成该天然产物的难点也在于呫吨酮的构建和手性氨基酸的引入。其结构如下：

目前还没有对扶安霉菌素天然产物的全合成报道。而作为和扶安霉菌素具有类似结构的天然产物浓褐霉素A₁、A₂，是1986年Omura小组首次从链霉菌属Streptomycescervinus分离得到的多环型天然产物，并于1986年被该小组鉴定出其结构(Omura,S.,J.Am.Chem.Soc.,1986,108,6088)。目前，T.Ross Kelly小组和Goverdhan Metha小组完成了对浓褐霉素A₁、A₂的全合成报道。其结构如下：

其合成路线如下：

T.Ross Kelly小组的合成路线：

1989年T.Ross Kelly小组完成对该分子的首次全合成(T.Ross Kelly,Christopher T.Jagoe,Qun Li J.Am.Chem.Soc.,1989,111,4522-4524)，作者采用汇聚式路线，首先由双碘代的对苯醌和多取代的苯酚发生S_N2取代反应，随后发生分子内的傅里德－克拉夫茨酰反应构建EFG环。ABC环是以保护的3-羟基苯乙醇出发，在其邻位引入叔丁基酰胺基团，紧接着发生两次的金属化作用，增碳后酸性条件下关环得到异香豆素，与乙醇胺发生增环反应得到含有恶唑烷的三环化合物，ABC环与EFG环发生分子间的赫克反应后，在光照条件通过6π电环化实现天然产物浓褐霉素A₂的合成。

Kelly小组的合成路线简短，合成效率良好，但是反应原料和试剂涉及有害危险品，反应步骤不易操作，不易放大化，同时该合成得到的是消旋的天然产物，因此不能够成为高效合成天然产物浓褐霉素的最优方法。

Goverdhan Metha小组的合成路线：

而Goverdhan Metha小组也采用与Kelly小组相似的汇聚式合成路线。先构建EFG环，在通过维蒂希反应实现EFG环和C环片段的偶联，最后通过构建恶唑烷环实现天然产物浓褐霉素A₂的合成。

Metha小组的合成路线不够新颖，合成效率低下，尤其是6π电环的反应产率很低，不利于反应的大量制备。同时该合成得到的是也是消旋的天然产物，因此不能够成为高效合成天然产物浓褐霉素的最优方法。

综上所述，在上述天然产物的合成中，存在以下问题：