[发明专利]一种乌苯美司的制备方法

权利要求书

1.一种乌苯美司的制备方法，其特征在于，主要包括如下步骤：

(A)DCC催化条件下，溶剂为乙酸乙酯，将L-亮氨酸苄酯对甲苯磺酸盐、HOBt缩合得到活化酯溶液；

(B)将(2S,3R)-3-苄氧甲酰胺基-2-羟基-4-苯基丁酸、弱酸强碱无机盐混合搅拌过程中，滴加所述活化酯溶液进行反应得到N-[(2S,3R)-3-苄氧甲酰胺基-2-羟基-4-苯基丁酰]-L-亮氨酸；

(C)N-[(2S,3R)-3-苄氧甲酰胺基-2-羟基-4-苯基丁酰]-L-亮氨酸在Pd/C催化下，氢气还原得到乌苯美司；

优选地，所述弱酸强碱无机盐包括碳酸氢钠、碳酸氢钾中的其中一种，更优为碳酸氢钠。

2.根据权利要求1所述的乌苯美司的制备方法，其特征在于，所述步骤(A)中，先添加L-亮氨酸苄酯对甲苯磺酸盐、HOBt，乙酸乙酯，并将温度控制在0-5℃之间，然后添加含有DCC的乙酸乙酯溶液，将温度升高至15-20℃之间，反应4-5h。

3.根据权利要求2所述的乌苯美司的制备方法，其特征在于，含有DCC的乙酸乙酯溶液按照滴加的方式进行。

4.根据权利要求1所述的乌苯美司的制备方法，其特征在于，所述步骤(B)中，将碳酸氢钠配制成10-20wt％的碳酸氢钠溶液；

优选地，添加碳酸氢钠溶液后，温度控制在10-15℃之间。

5.根据权利要求1所述的乌苯美司的制备方法，其特征在于，所述步骤(B)中，滴加所述活化酯溶液后，15-20℃之间反应4-5h。

6.根据权利要求1所述的乌苯美司的制备方法，其特征在于，所述步骤(B)中，反应后将产物N-[(2S,3R)-3-苄氧甲酰胺基-2-羟基-4-苯基丁酰]-L-亮氨酸进行过滤分离有机相后，洗涤、干燥以及浓缩操作；

优选地，干燥后得到浓缩物，向浓缩物中加入石油醚搅拌2-3h，过滤，干燥以进行所述浓缩；

优选地，向浓缩物中加入石油醚搅拌2-3h，过滤后，40-45℃的条件下干燥。

7.根据权利要求1所述的乌苯美司的制备方法，其特征在于，所述步骤(C)中，溶剂采用的为冰醋酸，反应压力控制在1.5-2MPa之间，反应温度控制在20-30℃之间。

8.根据权利要求1所述的乌苯美司的制备方法，其特征在于，所述步骤(C)中，反应得到的乌苯美司粗品进行过滤、分离以纯化。

9.根据权利要求8所述的乌苯美司的制备方法，其特征在于，将乌苯美司粗品在70-80℃、压力-0.05～-0.1MPa之间进行浓缩后，添加丙酮搅拌后，过滤，添加氨水析晶后，过滤即可。

10.根据权利要求9所述的乌苯美司的制备方法，其特征在于，添加氨水后，调节溶液的pH值在5-6之间，0-5℃析晶4-5h；

优选地，析晶后过滤加入丙酮搅拌2-3h，40-50℃之间干燥得到乌苯美司成品。