[发明专利]一种乌苯美司的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及制药领域，具体而言，涉及一种乌苯美司的制备方法。

背景技术

乌苯美司(I Ubenimex；NN)，也称为bestatin，化学式为N-[(2S,3R)-3- 氨基-2-羟基-4-苯基丁酰基]-L-亮氨酸，是一种竞争性的，可逆的蛋白酶抑制剂。它对精氨酰氨基肽酶(氨基肽酶B)，白三烯A4水解酶(显示环氧化物水解酶和氨基肽酶活性的锌金属蛋白酶)，丙氨酰氨基肽酶(氨肽酶M /N)，亮氨酰/胱氨酰氨基肽酶(催产素/血管加压素酶)(白三烯D4水解酶) 有抑制作用。正在研究用于治疗急性骨髓性白血病。它源自橄榄链霉菌 (Streptomyces olivoreticuli)。已发现Ubenimex抑制催产素，加压素，脑啡肽和各种其它肽和化合物的酶促降解。

乌苯美司可增强免疫功能，用于抗癌化疗、放疗的辅助治疗，老年性免疫功能缺陷等。可配合化疗、放疗及联合应用于白血病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合症及造血干细胞移植后，以及其它实体瘤患者。

现有技术中，乌苯美司在合成过程中大多采用四氢呋喃、三乙胺作为溶剂或者催化剂等，这些试剂本身不环保，后续处理负担比较大，会产生大量的废水废气，而且三乙胺这种有机碱容易残留在产物中，造成有机溶剂残留的问题。

有鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种乌苯美司的制备方法，该制备方法中摒弃了以往采用的有机碱、四氢呋喃、二氯甲烷、N、N二甲基甲酰胺等有机溶剂作为反应溶剂、乙酸乙酯作为萃取溶剂。直接采用乙酸乙酯作为反应和萃取溶剂，节约了成本同时避免了使用四氢呋喃、二氯甲烷、N、N二甲基甲酰胺所带来的安全环保隐患，采用弱酸强碱无机盐作为碱催化剂，降低了成本，同时避免三乙胺残留溶剂对成品质量的影响，整个制备方法过程中充分做到了避免使用有机溶剂，操作简便，绿色环保，在提高了乌苯美司产品质量的同时，收率高。

为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：

本发明提供了一种乌苯美司的制备方法，包括如下步骤：

(A)DCC(二环己基碳二亚胺)催化条件下，溶剂为乙酸乙酯，将 L-亮氨酸苄酯对甲苯磺酸盐、HOBt(1-羟基苯并三氮唑)缩合得到活化酯溶液；

(B)将(2S,3R)-3-苄氧甲酰胺基-2-羟基-4-苯基丁酸、弱酸强碱无机盐混合搅拌过程中，滴加所述活化酯溶液进行反应得到N-[(2S,3R)-3-苄氧甲酰胺基-2-羟基-4-苯基丁酰]-L-亮氨酸；

(C)N-[(2S,3R)-3-苄氧甲酰胺基-2-羟基-4-苯基丁酰]-L-亮氨酸在Pd/C 催化下，氢气还原得到乌苯美司。

现有技术中，由于乌苯美司可增强免疫功能，用于抗癌化疗、放疗的辅助治疗，老年性免疫功能缺陷等。可配合化疗、放疗及联合应用于白血病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合症及造血干细胞移植后，以及其它实体瘤患者，因此鉴于其广泛的应用，对其具体制备工艺的研究显得非常具有实际意义。

但是，传统的乌苯美司在合成过程中大多采用四氢呋喃、二氯甲烷、N、 N二甲基甲酰胺、三乙胺作为溶剂或者催化剂等，这些试剂本身不环保，后续处理负担比较大，会产生大量的废水废气，而且三乙胺这种有机碱容易残留在产物中，产生有机溶剂残留的问题。

本发明为了解决上述技术问题，提供了一种乌苯美司的制备方法，该制备方法中，采用无机的弱酸强碱盐代替传统的三乙胺这种有机碱，无机盐最好选择碳酸氢钠或碳酸氢钾，更优选择为碳酸氢钠，由于溶于水时呈现弱碱性从而促进反应的顺利进行，但是需要注意的是，这里一定不要选择碱性过强的盐，因为如果碱性过强，L-亮氨酸苄酯对甲苯磺酸盐的苄酯会脱落，从而影响到反应的顺利进行，因此在进行选择时要选择碱性比较适宜的盐。