[发明专利]吲哚类衍生物或其盐及其制备方法和用途

说明书

本发明属于化学医药技术领域，涉及一种Hedgehog(Hh)信号通路Smoothened(SMO)受体小分子抑制剂，具体涉及化学通式(I)的具有Smoothened抑制活性的吲哚类衍生物或其盐及其制备方法和药物组合物，经对Hh信号通路的抑制活性测试实验，结果表明：本发明大部分化合物对Hh信号通路有较好的抑制活性。本发明还公开了所述化合物在制备治疗与Hh有关的疾病的药物中的用途所述的疾病为基底细胞癌(basal cell carcinoma；BCC)、髓母细胞瘤(medullblastoma；MB)、小细胞肺癌(SCLC)、髓母细胞瘤及横纹肌肉瘤或前述疾病组合。

技术领域

本发明属化学医药领域，涉及吲哚类衍生物或其盐及其制备方法和用途，具体涉及一种具有G蛋白偶联样7次跨膜受体SMO抑制活性的吲哚类衍生物或其盐及其制备方法和用途。

背景技术

据报道，由于臭氧层的破坏和环境的日益恶化，皮肤癌问题也越来越引起人们的关注。皮肤癌主要包括三种类型：基底细胞癌(basal cell carcinoma；BCC)、皮肤鳞状细胞癌(cutaneous squamous cell carcinoma；CSCC)以及黑色素瘤(melanoma)，其中以BCC和CSCC最常见，占据70％左右，而且研究表明：这类癌症的产生与Hedgehog(Hh)信号通路有密切关系，而抑制该通路中的关键受体蛋白Smoothened(SMO)活性，可有效遏制癌症的进一步恶化。目前针对SMO靶点已经有若干小分子抑制剂，包括：①联芳基酰胺类GDC-0449(由Genentech公司开发，并于2012年经FDA批准上市)、LDE——225(由诺华公司开发，并于2015年经FDA批准上市)；②哌啶/哌嗪类PF-04449913(辉瑞公司研发，目前处于临床2期)、LY-2940680、LEQ-506(分别由礼来和诺华公司研发，目前处于临床1期)；③其他类。虽然已经有了两个上市药物，但实践显示它们的水溶性并不理想，临床耐药问题也日趋严重，因而业内人士认为有必要研发具有新结构的SMO小分子抑制剂。

Hedgehog(Hh)是编码一系列分泌蛋白的基因家族,最早在果蝇中发现,能够调控许多发育事件，如：眼睛、翅膀、肢节等的发育。在脊椎动物中，Hh信号通路至少有三种形式：Sonic Hedgehog(SHh)，Indian Hedgehog(IHh)和Dsert Hedgehog(DHh)。它们在进化演变过程中既各有特点，又保持相对保守。各类基础实验和临床研究显示，SHh信号通路在调控人体胚胎发育、细胞生长与迁移、成体组织器官干细胞的自我更新与增殖以及成体组织的再生与修复方面有着极为重要的作用。有实验表明SHh信号通路紊乱，尤其是过激活会导致细胞增殖分化异常，从而引发各类癌症，常见于基底细胞癌(basal cell carcinoma；BCC)和髓母细胞瘤(medullblastoma；MB)。所述的通路主要由四部分构成：I)Hh配体；II)Patched(Ptch)-12次跨膜受体蛋白；III)Smoothened(SMO)-G蛋白偶联样7次跨膜受体蛋白；IV)Glioma相关同源癌基因转录因子(Gli)。有研究表明，在经典的信号传导模式下，没有或SHH水平很低，Ptch即可负调节SMO，其具体机制可能是通过转运某种能够靶向作用于SMO的脂溶性内源性分子，此时转录因子Gli原位募集共抑制因子Fused(SuFu)以形成杂合蛋白，在胞质溶胶内SuFu促进Gli的磷酸化水平以充当其负调节剂，最终导致Gli经泛素/蛋白酶体的降解以形成N端切除的Gli^R，Gli^R无法进入细胞核内启动相关基因的表达而使该通路保持沉默状态；一旦SHH的浓度足以激活Ptch磷酸化SMO的能力，继而促使SMO迁移到原发性纤毛组织，解聚Gli-SuFu复合物，形成有活性的Gli^A进入细胞核内以启动相关基因的表达，如Gli1，Ptch1，SHH相互作用蛋白HHIP等。