[发明专利]芬乐胺晶B型、制备方法和其组合物与用途

说明书

本发明公开了一种芬乐胺晶B型、制备方法和其组合物与用途，具体是一种芬乐胺化合物(化学名：反式‑2‑(2，5‑二甲氧基苯基)‑3‑(4‑羟基‑3‑甲氧基苯基)‑N‑(4‑羟苯乙基)丙烯酰胺)的晶B型、其制法和其组合物与用途。具体而言，本发明公开了在固体状态下芬乐胺存在晶B型固体物质；晶B型固体物质的制备方法；利用芬乐胺晶B型固体物质作为药物活性成分在制备抗帕金森氏病(Parkinson’s disease,PD)、改善学习记忆障碍、治疗记忆能力减退及阿尔兹海默病(Alzheimer’s disease，AD)的防治药物中的应用。

技术领域

本发明涉及发现了芬乐胺在固体状态下存在的一种晶B型固体物质状态形式；涉及发明了晶B型的制备方法；涉及发明了含有芬乐胺晶B型及含任意比例晶B型的混合晶型的药物组合物；本发明还涉及芬乐胺晶型物质作为药物有效成分，在制备抗帕金森氏病(Parkinson’s disease,PD)、改善学习记忆障碍、治疗记忆能力减退及阿尔兹海默病(Alzheimer’s disease，AD)的防治药物中的应用。

背景技术

芬乐胺(化学名：反式-2-(2，5-二甲氧基苯基)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-(4-羟苯乙基)丙烯酰胺)分子结构式如下：

芬乐胺是番荔枝酰胺的衍生物，其化合物结构已在中国专利CN1445211(公开号)中公开，该专利记载了中国医学科学院药物研究所发明的“新的番荔枝酰胺衍生物及其制法和其药物组合物与用途”^[1]，其中在实施例24中涉及了芬乐胺的合成方法，其中芬乐胺采用氯仿溶剂重结晶获得，经粉末X射线衍射分析证实该芬乐胺固体样品为含有结晶氯仿分子的晶F型。

通过文献检索到18篇芬乐胺相关文章^[2-19]，但这些文献报道均是关于芬乐胺的药理学作用或药代动力学研究等方面，未涉及制备方法及晶型物质。

经国内外专利与文献检索，未发现有关芬乐胺的其它晶型专利或文献报道。

本发明发现了与上述专利或文献研究报道内容不同的一种新芬乐胺晶B型固体物质状态和制备方法，发现了芬乐胺晶B型固体物质经口服给药吸收后在血液中晶型物质和血药浓度变化特征，发现芬乐胺晶B型固体物质的稳定性良好。

本发明的研究目的是从芬乐胺的晶型固体物质存在状态研究入手，通过晶型筛选技术、晶型生物活性评价技术，在药物的有效成分原料层面上寻找、发现晶型固体物质存在种类与状态特征，将晶型物质与药效学研究相结合，为寻找、发现、开发具有最佳临床疗效的芬乐胺的优势药用晶型固体物质提供基础科学数据；同时，也为从芬乐胺固体药物原料物质基础上申请国家或国际的知识产权发明专利保护提供科学依据。

发明内容

本发明要解决的技术问题是，提供一种芬乐胺新的固体物质存在状态和表征方式，即芬乐胺晶B型。

前期研究发现，芬乐胺在重结晶过程中易与丙酮(晶A型)、乙醇(晶B型)、异丙醇(晶C型)、乙酸乙酯(晶E型)、氯仿(晶F型)等溶剂分子结合形成不同的溶剂合物晶型。本申请涉及的芬乐胺晶B型即为芬乐胺与乙醇形成的乙醇合物，并且其属于特殊的溶剂合物——非化学计量类溶剂合物。这类溶剂合物中化合物分子与溶剂分子的比例往往不是整数比，溶剂分子在晶格中占有一定位置，但溶剂分子数量的增减对晶格排列的影响甚微。因此，晶B型为包含一系列亚型的晶型群，不同亚型之间存在相同或相似的空间点阵排列规律，但其含有结晶乙醇的数量存在差异，含有不同数量结晶乙醇的晶型以晶B₁型、晶B₂型、晶B₃型……晶B_n型进行区分。