[发明专利]一种头孢克肟的精制方法

说明书

本发明公开一种头孢克肟的精制方法，属于医药技术领域。该方法包括：在一定初始浓度的头孢克肟盐有机溶剂与水的混合溶液中或水溶液中，在10～40℃温度下，加入酸，将溶液pH调节到3.25～3.75，同时搅拌，加入一定量晶种，并用在线pH计监控体系pH，5～30min后体系pH开始上升，此时缓慢加酸至终点pH＝2.20，降温养晶2～4小时；将产物过滤、洗涤、干燥后得到头孢克肟晶体。在未自发成核之前加入晶种，可以提高产物的结晶度，得到的产物稳定性好、白度高、粒度分布窄、流动性好、堆密度较大、含量高、产率高、水分与溶残达标。实验的重复性强，受外界因素干扰小，尤其适用于工业生产。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种头孢菌素的制备方法，更具体而言，涉及一种头孢克肟的精制方法。

背景技术

头孢克肟(cefixime)，别名世福素(Suprax/Cefspan)、达力芬、特普宁、诺百优等，是一种口服第三代头孢菌素类抗生素，由日本藤泽(Fujisawa)药品工业株式会社开发研制成功，并于1987年9月率先在日本上市，商品名为Cefspan，此后逐渐打入美国、欧洲、中国等20余个国家的药品市场，目前在国际上已得到广泛的认可和临床应用。作为一种重要的口服头孢菌素产品，头孢克肟具备了抗菌谱广、抗菌作用强、高效、耐酶、剂量小等优点。

头孢克肟化学名：[6R-[6Α,7Β(Z)]]-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)[(羧甲氧基)亚氨基]乙酰基]氨基]-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]-2-辛烯-2-羧酸；英文名：(6R,7R)-7-(2-(2-Amino-4-thiazolyl)gloxylamido)-8-oxo-3-vinyl-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid；分子式：C₁₆H₁₅N₅O₇S₂；分子量：453.452；CAS NO：79350-37-1；性状：头孢克肟为白色至淡黄色结晶性粉末，无味或具轻微特异臭。在甲醇、二甲亚砜中溶解，略溶于丙酮，难溶于乙醇，在水、乙酸乙酯、乙醚、己烷中几乎不溶。pH值一般为2.6～4.1，熔点为218～225℃。

目前较多的报道集中于头孢克肟的合成工艺上。主要的合成方法包括两种：(1)活性酯法：以(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧羰基甲氧亚氨基乙酸(以下简称MICA)为原料，制备相应的苯并噻唑活性酯，再与7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸(以下简称7-AVCA)进行酰化反应合成头孢克肟甲酯，最后经碱水解脱除保护基得到头孢克肟，具体工艺流程如图1所示。

(2)酰氯法：以MICA侧链酸为原料，与PCl₅反应得到酰氯，再与7-AVCA酰胺化、经碱水解得到成品，工艺流程如图2所示。

对以上两种合成方法进行对比发现，酰氯法操作较为复杂、且生产过程存在副反应、对环境有较大污染，而活性酯法的原料易得、反应不需要高温条件、所需设备的要求较低，因此常见于工业化大规模生产。

对于头孢克肟的结晶工艺的文献较少，目前中国专利：201010191016.7，201110429323.9与201210217305.9涉及到了头孢克肟的结晶工艺，但是并未涉及在反应结晶中加晶种的方法。

发明内容

为了克服现有技术的缺点与不足，本发明的目的在于提供一种头孢克肟的精制方法。

本发明提供一种生产稳定性好、白度高、粒度分布窄、流动性好、堆密度较大、含量高、产率高、水分与溶残达标的头孢克肟晶体颗粒的新方法。

本发明的目的通过下述技术方案实现：

一种头孢克肟的精制方法，包括如下步骤：