[发明专利]一种快速定量预测药物稳定性的方法

权利要求书

1.一种XRD图谱法快速定量预测药物结晶产物稳定性的方法，其特征在于包括如下步骤：

(1)收集三水合头孢克肟药物结晶产物，测量产物的XRD谱图；

(2)将多批产物放入稳定性进行相应的药品恒温恒湿加速实验，用药典规定传统方法测定药品稳定后的最大单杂含量与总杂含量数值；

(3)将步骤(1)收集到的图谱数据以及步骤(2)收集到的2种参考值分别采用SPXY方法，分为训练数据和验证数据；

(4)建立校正模型，用训练数据建立相应的定量模型，考察各种预处理方法、波段自动选择方法，选择最优的定量校正模型；

(5)用验证数据对模型进行验证，并计算验证数据的预测值与测量值的相对误差，且保证误差小于15％；

(6)模型应用：将特定结晶工艺得到的最终药品产物过滤、洗涤、干燥后，测定其XRD谱图，将测量数据导入校正模型，从而得到稳定后最大单杂与稳定后总杂的预测值，根据预测值指导和优化实验，通过预测值快速判断工业生产产品稳定性质量；

药物稳定性实验条件为60℃下稳定10天；

三水合头孢克肟药物结晶产物稳定后最大单杂含量与总杂含量的测量条件：采用HPLC的自身对照法测量，色谱柱：C₁₈柱；流动相A：B＝75:25，检测波长254nm，柱温：40℃；

稳定后最大单杂预测的校正模型的建立为：在选择预处理以及有效波段的选择过程中用R²，RMSEC，RMSECV作为模型的评价参数，最终结果R²为0.9987，RMSEC为0.012，RMSECV为0.1585，最佳主元数为6；

稳定后总杂预测的校正模型的建立为：在选择预处理以及有效波段的选择过程中用R²，RMSEC，RMSECV作为模型的评价参数，最终结果R²为0.9982，RMSEC为0.045，RMSECV为0.670，最佳主元数为6；

步骤(6)中对药品稳定性的分析结果为定量数据，而非定性判断数据。

2.根据权利要求1所述的XRD图谱法快速定量预测药物结晶产物稳定性的方法，其特征在于：

步骤(1)中所述的收集药物结晶产物是离线取样，将固体产品从结晶釜中取出后，经过过滤、洗涤、干燥后进行表征。

3.根据权利要求1所述的XRD图谱法快速定量预测药物结晶产物稳定性的方法，其特征在于：

步骤(3)中所述的SPXY方法是SPXY自动分组方法，该方法综合考虑了图谱和参考值之间的差异，将收集到的样品自动分为用于建立模型的训练数据和用于模型外部验证的验证数据。

4.根据权利要求1所述的XRD图谱法快速定量预测药物结晶产物稳定性的方法，其特征在于：

步骤(4)中所述的预处理方法包括：去趋势、基线、多元散射校正、标准正交变换、一阶微分、S.G平滑以及一系列组合预处理方法。

5.根据权利要求1所述的XRD图谱法快速定量预测药物结晶产物稳定性的方法，其特征在于：

步骤(4)中所述的波段自动选择方法包括：间隔偏最小二乘法，随机蛙跳，竞争性自适应重加权算法，蒙特卡洛无信息变量消除法和遗传算法。

6.根据权利要求1所述的XRD图谱法快速定量预测药物结晶产物稳定性的方法，其特征在于：

步骤(4)中所述的建立校正模型为用于建立校正模型的图谱是全谱或者选择有代表性的一段图谱。

7.根据权利要求1所述的XRD图谱法快速定量预测药物结晶产物稳定性的方法，其特征在于：

步骤(4)中所述的建立校正模型的方法为偏最小二乘法或人工神经网络。

8.根据权利要求1所述的XRD图谱法快速定量预测药物结晶产物稳定性的方法，其特征在于：

步骤(6)中所述的药物产物是冷却结晶，蒸发结晶，反溶剂结晶，反应结晶，或以上两种或几种结晶方式耦合得到的药品产物。