[发明专利]一种快速定量预测药物稳定性的方法

说明书

本发明公开一种快速定量预测药物稳定性的方法，属于药物结晶生产质量控制技术领域。本发明是通过XRD图谱结合化学计量学方法建立药物晶体稳定后最大单杂与稳定后总杂模型，以该模型对药物稳定性进行预测，相比于目前应用的传统方法，该方法具有检测速度快，无需长时间稳定药物，可以快速对结果进行分析以指导下一步实验，同时具有可以对生产级别工业产物稳定性性质进行快速预测，节省人力物力等优势。以三水合头孢克肟反应结晶产物为例，该模型预测稳定，准确性高，为药物稳定性测试提供了一种新思路，对实际工业生产具有重大意义。

技术领域

本发明属于药物结晶生产质量控制技术领域，具体涉及一种XRD图谱法快速定量预测药物结晶产物稳定性的方法。

背景技术

目前，市场上超过80％的药物是通过结晶方式得到的，主要的结晶方法包括冷却结晶、反溶剂结晶、蒸发结晶、反应结晶以及以上两种或几种结晶方式的耦合结晶。药物的稳定性是衡量药品质量的重要指标，在结晶过程中，晶体颗粒不断发生变化，其中主要包括颗粒的生长、颗粒的团聚、颗粒的破裂以及颗粒的转晶等。以上的变化都会使得药物的结晶度发生变化，而表征结晶度最好的方法就是XRD法。

XRD(X-ray diffraction)是通过分析材料的X射线衍射图谱，获得材料的成分、材料内部原子或分子的结构或形态等信息的研究手段。X射线是原子内层电子在高速运动电子的轰击下跃迁而产生的光辐射，主要有连续X射线和特征X射线两种。晶体可被用作X光的光栅，这些很大数目的粒子(原子、离子或分子)所产生的相干散射将会发生光的干涉作用，从而使得散射的X射线的强度满足衍射条件，可应用布拉格公式：2dsinθ＝nλ。应用已知波长的X射线来测量θ角，从而计算出晶面间距d，这是X射线被用于结构分析；另一个是应用已知d的晶体来测量θ角，从而计算出特征X射线的波长，进而可在已有资料中查出试样中所含的元素。在药物结晶领域，XRD主要用来表征药物产品的结晶度。

结晶度即结晶的完整程度，结晶完整的晶体，晶粒较大，内部质点的排列比较规则，衍射线强、尖锐且对称，衍射峰的半高宽接近仪器测量的宽度，结晶度差的晶体，往往是晶粒过于细小，晶体中有位错等缺陷，使衍射线峰形宽而弥散。结晶度越差，衍射能力越弱，衍射峰越宽，直到消失在背景之中。X射线总的散射强度，或者说，除康普顿散射外的相干散射强度，不管晶态和非晶态的数量比如何，总是一个常数。因此，从100％的非晶态标样或100％的晶体标样着手，用以下的任意一个计算公式都可以求得结晶度：

结晶过程中，溶剂的选择、搅拌速率、降温速率、反溶剂的选择、反溶剂的滴加速率、晶种的加入时机、晶种的加入量等因素都会影响到药品产物的稳定性指标。其主要原理就是不同的结晶工艺得到的结晶产物的结晶度不同，对于特定的产品，结晶度的高低并不能代表其杂质含量的多少，但是可以反映其抗破坏能力的大小。晶体产物由于其吉布斯能较非晶体产物低，所以稳定性强，在同样的温度和湿度条件下，结晶度高的药物降解速度相对缓慢，稳定性高。

目前传统的稳定性加速实验主要包括：40℃±2℃，相对湿度75％±2％下稳定3个月；40℃±2℃，相对湿度75％±2％下6个月；60℃±2℃下10天等，稳定耗时较长。

发明内容

为了克服现有技术的缺点与不足，本发明的目的在于提供一种XRD图谱法快速定量预测药物结晶产物稳定性的方法。

该方法以稳定性为考查目标的药物结晶过程提供一种快速的稳定性预测方法，本发明以三水合头孢克肟晶体为例，预测通过结晶而获得的药物大分子晶体产物的稳定性，从而缩小结晶工艺优化参数选择的周期，提高实验效率减少人力物力，最终降低生产成本，提高产品收益。

本发明的目的通过下述技术方案实现：

一种XRD图谱法快速定量预测药物结晶产物稳定性的方法，包括如下步骤：