[发明专利]一种富马酸沃诺拉赞关键中间体及其制备方法

权利要求书

1.一种富马酸沃诺拉赞关键中间体的制备方法，其特征在于，制备路线图如下所示：

2.根据权利要求1所述的一种富马酸沃诺拉赞关键中间体的制备方法，其特征在于，所述化合物2的制备方法包括：

将部分溶剂、HBr和双氧水配制成溶液A备用；

在邻氟苯乙酮和其余溶剂的混合液中加入所述溶液A，进行反应，反应结束后，加水，再加入还原剂，搅拌分层，所得有机相清洗后待用；

向所述有机相中加入丙二腈，搅拌完全溶解，然后加入碱进行反应；

反应结束后，加水，除去溶剂后过滤清洗，烘干得到化合物2。

3.根据权利要求1所述的一种富马酸沃诺拉赞关键中间体的制备方法，其特征在于，所述化合物3的制备方法包括：

将化合物2溶解在溶剂中，加入盐酸，进行反应；

反应结束后，除去溶剂后过滤清洗，烘干得到化合物3。

4.根据权利要求1所述的一种富马酸沃诺拉赞关键中间体的制备方法，其特征在于，所述化合物4的制备方法包括：

将化合物3溶解在溶剂中，加入碱和催化剂，通入氢气，进行反应；

反应结束后，过滤去除催化剂，清洗后浓缩除去溶剂，加水搅拌析晶后过滤，烘干得到化合物4。

5.根据权利要求2所述的一种富马酸沃诺拉赞关键中间体的制备方法，其特征在于，在邻氟苯乙酮和其余溶剂的混合液中加入所述溶液A控温在30℃以下，优选控温在20-30℃，进一步优选控温在25-30℃；

优选地，在邻氟苯乙酮和其余溶剂的混合液中加入所述溶液A，进行反应3h以上，优选进行反应3-4h，进一步优选进行反应3h；

优选地，在邻氟苯乙酮和其余溶剂的混合液中加入所述溶液A，进行反应，反应结束后，降温至15℃以下，优选降温至10-15℃，进一步优选降温至10℃；

优选地，在邻氟苯乙酮和其余溶剂的混合液中加入所述溶液A，进行反应，反应结束后，在35℃以下加水，优选在25-35℃下加水，进一步优选在30℃下加水；

优选地，再加入还原剂，搅拌分层的搅拌时间为20min以上，优选为20-30min，进一步优选为20min；

优选地，向所述有机相中加入丙二腈，搅拌完全溶解，降温至5℃以下，优选降温至0-5℃，进一步优选降温至0℃；

优选地，向所述有机相中加入丙二腈，搅拌完全溶解，然后在15℃以下，优选在5-15℃下，进一步优选在10℃加入碱；

优选地，向所述有机相中加入丙二腈，搅拌完全溶解，然后加入碱后，控温在10℃以下，优选控温在0-10℃，优选控温在5℃进行反应；

优选地，向所述有机相中加入丙二腈，搅拌完全溶解，然后加入碱进行反应1.5h以上，优选进行反应1.5-2h，进一步优选进行反应1.5h。

6.根据权利要求3所述的一种富马酸沃诺拉赞关键中间体的制备方法，其特征在于，将化合物2溶解在溶剂中，加入盐酸，在55℃以上，优选在55-65℃，进一步优选在60℃进行反应；

优选地，将化合物2溶解在溶剂中，加入盐酸，进行反应4h以上，优选进行反应4-6h，进一步优选进行反应4h；

优选地，所述溶剂包括有机溶剂中的一种或多种，优选包括水溶性有机溶剂中的一种或多种，进一步优选包括四氢呋喃；

优选地，所述盐酸包括盐酸溶液，优选包括盐酸水溶液，进一步优选包括浓盐酸；

优选地，所述化合物2与盐酸的质量比为1.52:2-3，优选为1.52:2-2.5，进一步优选为1.52:2；

优选地，采用真空浓缩方法除去溶剂；

进一步优选地，所述真空浓缩方法的温度为40℃以上，优选为40-45℃以上，进一步优选为40℃；

优选地，所述清洗包括打浆操作；

进一步优选地，所述打浆操作采用甲醇、乙醇和乙腈中的一种或多种；

进一步优选地，所述打浆操作的时间为30min以上，优选为30-40min，进一步优选为30min；

优选地，所述烘干的温度为50℃以上，优选为50-60℃，进一步优选为50℃。