[发明专利]一种富马酸沃诺拉赞关键中间体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，具体而言，涉及一种富马酸沃诺拉赞关键中间体及其制备方法。

背景技术

富马酸沃诺拉赞(vonoprazan Fumarate，TAK-438)是由日本武田开发，2014年12月26日在日本获得上市许可，该药属于钾离子竞争性酸阻滞剂(Potassium-competitive acid blocker,P-CAB)的新一类抑制剂。P-CABs具有亲脂性、弱碱性、解离常数高和在低pH值时稳定的特点，因此沃诺拉赞具有速效、强劲、持久的胃酸分泌抑制作用，同时，在胃壁细胞胃酸分泌的最后一步中，通过抑制K对H,K—ATP酶(质子泵)的结合作用，对胃酸分泌也具有提前终止作用。

武田已在日本开展了数个临床试验，调查了沃诺拉赞(vonoprazan Fumarate)用于糜烂性食管炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、幽门螺杆菌根除适应症的疗效。在临床试验中，沃诺拉赞(vonoprazan Fumarate)表现出了疗效，同时耐受性和安全性良好。TAK-438NDA的提交，便是基于这些临床试验的良好数据。

胃酸分泌过多可引起消化性溃疡，临床上常用的药物有质子泵抑制剂，质子泵抑制剂根据其余H/K-ATP酶的结合方式分为不可逆性和可逆性两种，目前，在日本，质子泵抑制剂(PPIs)已被广泛处方用于酸相关疾病的一线治疗。但PPI并不总是能够提供足够的疗效，同时，胃酸分泌抑制效果可能也会因人而异，这是由于参与PPI代谢的一种蛋白CYP-2C19，其编码基因在不同个体中具有基因多态性。而沃诺拉赞(vonoprazan Fumarate) 是一种新型的可逆性PPI-钾离子竞争性酸阻滞剂，富马酸沃诺拉赞对质子泵的抑制作用，无需酸的激活，该药以高浓度进入胃中，在首次给药时，便能产生最大的抑制效应，而且该效应可持续24小时。

而5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈是制备富马酸沃诺拉赞的最关键的中间体，5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈的制备工艺和成本直接影响到制备富马酸沃诺拉赞的成本。现有技术中，5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈的制备反应路线复杂，后处理工序多，需使用有毒反应物和不稳定反应物，工业化操作难度高，具有危险性，催化剂用量高，增加了产品成本。

有鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种富马酸沃诺拉赞关键中间体的制备方法，该方法工艺简单，后处理简单，不需使用有毒反应物和不稳定反应物，减少了工业化操作的难度及危险性，催化剂用量少，成本低，收率高，适于大规模生产。

本发明的第二目的在于提供一种采用上述的富马酸沃诺拉赞关键中间体的制备方法制备得到的富马酸沃诺拉赞关键中间体，所述的富马酸沃诺拉赞关键中间体纯度高，能够用于制备富马酸沃诺拉赞。

为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：

一种富马酸沃诺拉赞关键中间体的制备方法，制备路线如下所示：

本发明富马酸沃诺拉赞关键中间体的制备方法主要包括3步工序，工艺简单，后处理简单，不需使用有毒反应物和不稳定反应物，减少了工业化操作的难度及危险性，催化剂用量少，成本低，收率高，适于大规模生产。

可选地，所述化合物2的制备方法包括：

将部分溶剂、HBr和双氧水配制成溶液A备用；

在邻氟苯乙酮和其余溶剂的混合液中加入所述溶液A，进行反应，反应结束后，加水，再加入还原剂，搅拌分层，所得有机相清洗后待用；

向所述有机相中加入丙二腈，搅拌完全溶解，然后加入碱进行反应；

反应结束后，加水，除去溶剂后过滤清洗，烘干得到化合物2。

优选地，将部分溶剂、HBr和双氧水在室温下配制成溶液A备用。

优选地，在邻氟苯乙酮和其余溶剂的混合液中加入所述溶液A控温在 30℃以下，优选控温在20-30℃，进一步优选控温在25-30℃。

优选地，在邻氟苯乙酮和其余溶剂的混合液中加入所述溶液A，进行反应3h以上，优选进行反应3-4h，进一步优选进行反应3h。

优选地，在邻氟苯乙酮和其余溶剂的混合液中加入所述溶液A，进行反应，反应结束后，降温至15℃以下，优选降温至10-15℃，进一步优选降温至10℃。

优选地，在邻氟苯乙酮和其余溶剂的混合液中加入所述溶液A，进行反应，反应结束后，在35℃以下加水，优选在25-35℃下加水，进一步优选在30℃下加水。